[发明专利]抑制p-糖蛋白的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及抑制p-糖蛋白的化合物，特别是抑制p-糖蛋白的甾醇化合物。 

背景技术

药物的吸收、分布、代谢、排泄四大过程直接影响着药物在机体内的药理作用。过去的研究一直关注药物本身的理化性质或者药物代谢酶对其的影响。随着研究的进展，人们发现转运体对药物在体内的吸收、分布、排泄起着关键性的作用。这些转运体类型多样，广泛的分布在人体的肠道、肾脏、肝脏、大脑毛细血管内皮，是构成了人体许多天然屏障的重要因素，它们影响着药物在体内的代谢动力学。 

运转体蛋白主要有ATP依赖型（ATP-binding cassettes）转运体蛋白超家族和溶质体（Solute carrier）超家族。其中，ATP依赖型转运体蛋白超家族包括P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance related protein,MRP）和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP）等，它们消耗ATP，将物质从细胞内泵到细胞外。溶质体（Solute carrier）超家族主要包括有机阳离子转运蛋白（organic cation transporter）、有机阴离子转运蛋白（organ anion transporter）、有机阴离子转运多肽（organ anion transporter polypeptide）、牛磺胆酸钠协同转运肽（sodium taurocholate cotransport peptide），寡肽转运蛋白（oligopeptide transporter）等。在这些转运体中，研究最广泛最深入的是P-gp。 

P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）由MDR1(multidrug resistance1)基因编码，为能量依赖性膜蛋白，由1280个氨基酸组成，分子量为170KDa。人类的MDR1基因位于染色体7q21.1，共有28个外显子，cDNA全长约4.5Kb。P-gp最早在中国仓鼠卵巢癌细胞（CHO）中被发现，随即克隆了该蛋白，是细胞产生多药耐药现象的主要因素之一。多药耐药现象发生的主要机理为细胞膜上的P-糖蛋白把进入细胞的药物主动排出，使胞内药物浓度下降，由于它在肿瘤细胞上的过度表达，使得许多癌症的治疗受到阻碍。随后的研究发现在正常组织如肠道、肝脏、肾脏、脑、子宫、胎盘、造血细胞等均有其表达，并且它们定位于小肠、肝、肾小管等组织的排泄面，即小肠绒毛的顶侧、肾小管近端小管的刷状缘、脑毛细血管的内皮细胞，这种极化分布有利它抑制外源物质的吸收，保护机体与外物接触。 

P-gp作为一种膜转运蛋白，能转运很多性质不一的化合物，它的底物范围相当广泛，如抗肿瘤药物长春碱、多柔比星等；抗真菌药物、心血管药物，奎尼丁、地高辛、维拉帕米 等；免疫抑制药物如环雹素A等。这些底物结构各异，分子量大小不一。P-gp包括12个跨膜区，两个ATP结合位点，其中第5、6、11、12跨膜区被认为是P-gp发挥功能的主要区域，它们在跨膜的过程中形成一个类似疏水性的管道与底物结合发挥外排泵作用，可能是底物结合位点的多样性导致了底物的非特异性，但是具体机制还不清楚。P-gp不仅直接影响其底物的药代学和药效学，在其蛋白水平发生的药物相互作用同样改变着底物的药代和药效。如果一种物质是P-gp的底物，那么它的吸收、分布、排泄必将受到P-gp的其他底物的影响，这些影响中有的是抑制，有的是协同，如临床上报道的奎尼丁和地高辛的相互作用，当患者使用地高辛时服用奎尼丁，奎尼丁抑制了P-gp，降低了地高辛的排泄，增加了地高辛体内血药浓度而发生地高辛中毒。 

本发明通过实验的方式证实了甾醇化合物对p-糖蛋白的抑制作用，该作用可作为增强某些药物生物利用度的有效方法。通过中国专利和相关文献搜索表明现有技术中尚未发现甾醇化合物对p-糖蛋白的抑制作用的报道。 

发明内容

本发明的目的在于通过实验的方式证实了甾醇对p-糖蛋白的抑制作用，该作用可作为增强某些药物生物利用度的有效方法。 

植物甾醇是具有甾体母核（Ⅰ）一类化合物，这类化合物在C3位都有羟基，C17位侧链是9-10个碳原子的脂肪烃，分子中具有1-2个双键： 

Ⅰ:甾体母核 

Ⅰa:β-谷甾醇(β-sitosterol) 

Ⅰb：γ-谷甾醇(γ-sitosterol) 

Ⅰc：豆甾醇（stigmasterol）