[发明专利]2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及雷美替胺的中间体2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺的制备方法技术领域。

背景技术

雷美替胺（Ramelteon）是一种选择性褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素MT₁和MT₂受体有较高的亲和力，对MT₁和MT₂受体呈特异性完全激动作用，而不与MT₃受体作用。雷美替胺是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。

式（I）所示化合物为合成雷美替胺的重要中间体，专利WO2008062468中报道了一种雷美替胺的制备方法：以(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈（III）为原料，经Raney-Ni加压氢化制得(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺（IV），IV经钯碳还原制得中间体2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺（I），I再经丙酰化、柱分离制得雷美替胺。如下式所示：

专利WO2008150953中以(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈（III）为原料，经两次加压氢化制得中间体2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺（I），I再经拆分、丙酰化制得雷美替胺。如下式所示：

在上述方法中均存在一些缺陷：

在化合物III转化为I的氢化反应中，需要使用高压氢化和氨甲醇溶液，对生产设备要求较高，不利于大规模工业化生产。更为严重的是：在加压氢化过程中，不可避免地生成副产物VI，不仅使还原收率较低，且生成的副产物VI较难纯化，影响后续产物的质量。

考虑到雷美替胺的药用价值和市场前景，对其中间体式（I）化合物的制备方法进行改进是很有必要的。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术制备2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺（I）的上述缺陷，提供一种低成本试剂、操作安全及后处理简单、可控性好、纯度及收率较高的制备雷美替胺中间体（I）的新方法。

本发明的方法包括如下步骤：

（1）将式（III）化合物(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈溶于有机溶剂中，加入Raney-Ni和硼氢化物反应；反应温度为0-50℃，优选10-40℃，反应时间优选为1-3h；

（2）在反应产物中加入Pd/C，常压加氢反应，反应温度为0-50℃，优选10-40℃；反应时间优选为2-7h，然后从反应产物中收集式I化合物，反应如下所示：

上述的硼氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠等；

硼氢化物用量优选为反应物摩尔数的0.5-1.5倍；

Raney-Ni用量优选为反应物质量的0.1-0.8倍，Pd/C催化剂用量优选为反应物质量的0.05-0.1倍。

所述反应物为式（III）化合物(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈；

所述的有机溶剂为常用的有机溶剂，如C₁-C₃的醇类溶剂、四氢呋喃、二氧六环、乙腈等；以及上述溶剂的混合物。其中优选甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物。有机溶剂用量优选5-15mL/g化合物III。

化合物(E)-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈可采用专利WO2008150953报道的方法获得，可采用商业化的产品。

本发明的有益效果：

本发明革除现有文献报道需要使用高压氢化和氨甲醇溶液，对生产设备要求较高，不利于大规模工业化生产，且缺乏劳动保护。而本发明方法反应条件温和，只需常温常压，对反应设备和人员无特殊要求；另外，本发明方法所得产品无现有文献报道的副产物，达到降低了产品的纯化难度并减少了后处理操作步骤，产品收率得到提高。整个反应操作安全、后处理简单、可控性好、产物纯度和收率大幅提高，较之以前工艺更适合应用于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步解释说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1