[发明专利]新的磷霉素衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及式I所代表的磷霉素衍生物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物：

其中，R₁为H或碳原子数1-6的烷基，R₂为H或碳原子数1-6的烷基或环烷基。

背景技术

细菌耐药性和耐药菌感染是目前全球抗感染领域面临的巨大挑战。磷霉素是一种作用机制独特的抗菌药，其通过与丙酮酸-二磷酸尿嘧啶-乙酰葡糖胺转移酶不可逆结合，抑制细菌细胞壁的合成，发挥杀菌作用。磷霉素为广谱抗菌药，对多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有较高的抗菌活性。由于其独特的抗菌机制，磷霉素与目前临床在用的其它种类的抗菌药没有交叉耐药性，对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、产超广谱β-内酰胺酶的G-菌(ESBL)、万古霉素耐药肠球菌(VRE)等耐药菌均具有较好的抗菌作用，而且与β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类及喹诺酮类药物具有协同抗菌作用，减少耐药菌株的产生。静脉注射的磷霉素与其它抗生素合用，可用于治疗由多药耐药性革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌所致的院内感染。

但是磷霉素半衰期较短，每天需给药3-4次，不利于战时及应急需求；另外，磷霉素水溶性大，组织渗透性差；其通过肾脏排泄，肾脏的分布浓度高，临床主要用于治疗尿路感染。

为了克服这些不足，我们设计合成了脂溶性更好的磷霉素前药I，以延长其体内半衰期，提高组织渗透性，优化药代动力学性质。初步的药代动力学评价结果表明，目标化合物大鼠口服给药后能够在体内转化为活性形式的磷霉素，半衰期显著提高。

因此，本发明有望为临床提供保留磷霉素抗菌特色而药代动力学性质更好的抗菌新药。

发明内容

本发明提供式I所示的新的磷霉素衍生物及其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述磷霉素衍生物或其药学上可接受的盐用于制备抗菌药物的用途：

其中，R₁为H或碳原子数1-6的烷基，R₂为H或碳原子数1-6的烷基或环烷基。

式I所示的新的磷霉素衍生物可以通过如下合成路线制备：

磷霉素钠在2，2’-二硫二吡啶和三苯基膦作用下，与氨基酸酯的氨基缩合，得到酯类目标化合物；酯类目标化合物进一步水解，得到R₂为H的目标化合物的钠盐，钠盐酸化得到R₂为H的目标化合物。

反应式中，R₁为H或碳原子数1-6的烷基，R₂为H或碳原子数1-6的烷基或环烷基。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

实施例1  P，P-双((S)-丙氨酸丙酯)-N-磷霉素(I₁)的合成

在100ml无水吡啶中依次加入1.16克(6.4mmol)磷霉素，6.4克(38.4mmol)(S)-丙氨酸-O-丙酯盐酸盐，10.6ml三乙胺，通N₂，于60℃搅拌。然后加入11.8克2，2’-二硫二吡啶和9.8克三苯基膦溶于50ml无水吡啶的溶液，在N₂保护下于60℃搅拌反应16h。将反应液减压蒸干，将残留物用100ml二氯甲烷溶解，依次用10％Na₂CO₃，1N盐酸和饱和盐水洗，将有机层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷：石油醚(5：5)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到I₁0.58克。元素分析(％)，理论值：C49.44H8.02N7.69；实验值：C49.25％H8.13N7.54。

实施例2  P，P-双((S)-丙氨酸甲酯)-N-磷霉素(I₂)的合成

参照实施例1的方法，用(S)-丙氨酸-O-甲酯盐酸盐代替(S)-丙氨酸-O-丙酯盐酸盐，与磷霉素钠反应，得到I₂，产率24％。元素分析(％)，理论值：C42.86 H6.87 N9.09；实验值：C42.76 H6.92 N8.97。