[发明专利]一种盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸甲氯芬酯化合物、该盐酸甲氯芬酯化合物的制备方法及其药物组合物。

背景技术

盐酸甲氯芬酯，英文名称Meclofenoxate Hydrochloride，化学名称为2-（二甲基氨基）乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐，为白色结晶性粉末，极易溶于水。

盐酸甲氯芬酯主要作用于大脑皮质，它能促进脑细胞的氧化还原，调节神经细胞的代谢，增加对糖类的利用对受抑制的中枢神经有兴奋作用。临床上用作中枢神经兴奋药，能调节神经细胞的代谢和促进其兴奋性。研究表明还有延缓衰老，预防老年痴呆症和提高学习和记忆能力等作用。其主要药理作用如下：1.促进脑代谢；2.清除细胞中脂褐素（Lipofuscin）；3.增加脑血流量；4.提高记忆能力；5.抗缺氧作用；6.可促进蛋白同化作用，增强其他蛋白同化药物在体内的功效；7.增加脑内5-羟色胺量；8.促进介于视床下部—下垂体—付肾系之间的付肾皮质激素的分泌作用；9.激活脑干网状结构。

CN101747215A公开了一种盐酸甲氯芬酯无菌原料药的制备方法,具体是:将盐酸甲氯芬酯以一定的配比溶于异丙醇,然后经过脱色、无菌过滤、减压浓缩后析晶,过滤,干燥,即得盐酸甲氯芬酯无菌成品。

CN102875397A提供了一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，该方法采用一步法酯化成盐，并且采用了相转移催化法进行工艺改进，本发明方法原料易得，副产物少，反应条件温和且容易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，符合药典规定，该发明提供了一条更环保的盐酸甲氯芬酯的合成途径。

《盐酸甲氯芬酯的合成》：赵普，齐鲁药事，Qilu Pharmaceutical Affairs2012Vol.31，No.12，以对氯苯氧乙酸和N，N－二甲基乙醇胺为起始原料，在对甲苯磺酸的催化下，通过甲苯与水共沸分水制备甲氯芬酯的碱基，以分出的水量计算，反应能转化90%以上。后处理通过饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，除掉未反应的对氯苯氧乙酸。在成盐酸盐的步骤中，采用氯化亚砜和异丙醇反应制备干燥的氯化氢，并且能直接在异丙醇中成盐，大大简化了成盐步骤。

盐酸甲氯芬酯分子中因含酯键，水溶液不稳定，易水解。水溶液pH升高，水解速度加快。上述专利以及现有技术中提供的盐酸甲氯芬酯基本都是在异丙醇中结晶得到，该盐酸甲氯芬酯的稳定性差，长时间储存，杂质含量不断增加，活性成分盐酸甲氯芬酯的含量减少，增大了患者的用药风险。

为了获得一种稳定性更好的盐酸甲氯芬酯化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种盐酸甲氯芬酯化合物，该盐酸甲氯芬酯化合物具有更好的储存稳定性。

本发明第二目的在于提供一种上述盐酸甲氯芬酯化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述盐酸甲氯芬酯化合物的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种盐酸甲氯芬酯化合物，所述盐酸甲氯芬酯化合物的结构式为：

所述盐酸甲氯芬酯化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

化合物的内部固态结构对其理化性能有非常大的影响，同一种化合物，其晶型不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型的化合物，其晶格对分子的束缚力大小的不同从而导致其稳定性也不同。据于此，发明人试图通过改变盐酸甲氯芬酯化合物的固体你内部分子结构，从而改善盐酸甲氯芬酯化合物的稳定性，以期得到一种理化性能更好的盐酸甲氯芬酯化合物。

本发明提供的盐酸甲氯芬酯化合物与现有技术的盐酸甲氯芬酯相比具有更高的晶格能，晶格对盐酸甲氯芬酯分子的束缚性更强，从而提高了盐酸甲氯芬酯化合物的稳定性。发明人通过稳定性实验，结果表明本发明所提供的盐酸甲氯芬酯化合物的特殊结晶形式与现有技术的盐酸甲氯芬酯的固体形式相比，具有更强的储存稳定性，这极大地提高了患者的用药安全。

本发明还提供了一种前面所述的盐酸甲氯芬酯化合物的制备方法，所述制备方法包括：将盐酸甲氯芬酯原料药溶于正丁醇中，置于50-60℃水浴保温，搅拌20-30分钟，缓慢滴加丙酮，继续搅拌20-30分钟，活性炭脱色，静置24h以上，挥发溶剂并养晶，降温至0-5℃，过滤，得到滤饼，洗涤滤饼，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。