[发明专利]一种低乙醇残留的那曲肝素钙生产工艺

说明书

技术领域

本发明属于那曲肝素钙的生产领域，尤其涉及一种低乙醇残留的那曲肝素钙生产工艺。

背景技术

肝素是从哺乳动物组织（如小肠粘膜、肺、肝脏）中提取的一种硫酸化的糖胺聚糖类化合物。1916年，Mclean在研究凝血问题时在狗的肝脏中首先发现了这种物质，并命名为“heparin”。肝素是一种粘多糖硫酸酯的混合物，分子量从3kd～30kd不等，分子结构极其复杂，较长时间内无法人工合成。目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能用于临床治疗。

肝素系列药物主要用于急性冠状动脉综合征的预防与治疗、缺血性脑血栓的预防与治疗，也用于手术后抗凝、抗栓的预防及治疗，其他深部静脉血栓的预防与治疗和透析抗凝治疗等，还能广泛用于妇产科、儿科、呼吸科、肿瘤、烧伤科等等。

二十世纪八十年代中期，欧洲首先开发出低分子肝素（LMWH），其主要由普通肝素经过物理分离、化学裂解、生物酶裂解得到，平均分子量一般为3kd～6.5kd。目前最主要的生产方法是化学裂解法，包括亚硝酸裂解法、过氧化物裂解法、卞酯裂解法等。

低分子肝素（LMWH）比普通肝素具有更高的抗FXa/抗FⅡa效价比，因而能大大减少抗血栓过程中造成的出血倾向，目前临床上正在逐步取代普通肝素。2008年全球肝素类产品销量接近60亿美元，2012年，全球肝素类药物的销售额约为97亿美元，其中80%以上是低分子产品。

那曲肝素钙属于低分子肝素的一种，以钙盐形式存在，由葛兰素史克制药有限公司开发，2009年全球销售额达2.29亿英镑。其是由肝素钠经亚硝酸裂解法制得的，平均分子量3.6kd～5kd，分子量小于2kd的部分占不到总量的15%，分子量2kd～4kd的部分占总量的35%～55%，分子量2kd～8kd的部分占总量的75%～95%。

在那曲肝素钙的生产过程中，往往涉及到以醇沉的方式来得到那曲肝素钙的湿品，这样在最终得到的那曲肝素钙中往往会有乙醇的残留，普通真空干燥技术很难使乙醇残留含量≤0.5%。目前企业处理有机溶剂残留的方法一般是采用冷冻干燥设备，但这种设备价格昂贵、运行成本高、能耗大、占地面积大和维护不方便。

发明内容

针对那曲肝素钙生产过程中的乙醇残留问题，本发明的目的在于提供一种低乙醇残留的那曲肝素钙生产工艺，以使那曲肝素钙中乙醇含量≤0.5%，从而使那曲肝素钙的质量符合欧洲药典EP7.0的要求。

为了达到上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种低乙醇残留的那曲肝素钙生产工艺，以肝素钠为原料，经裂解、还原、超滤、浓缩后得到那曲肝素钙的溶液，还包括如下5个步骤：

S1、通过加水或浓缩调节那曲肝素钙的溶液质量为肝素钠质量的3.5～8.2倍；

S2、向醇沉罐中加入无水乙醇，加入无水乙醇的体积与经S1步骤处理后的那曲肝素钙溶液的体积的比值范围为3～7，而后将那曲肝素钙溶液全部滴入醇沉罐，之后搅拌0.5～5小时，静置1～60小时，形成沉淀静置液；

S3、从沉淀静置液中吸出上清液，然后向剩余料液中加入无水乙醇并进行打浆，且加入的无水乙醇的体积是剩余料液体积的0.1～3倍，打浆时间为0.2～10小时；

S4、对经S3步骤处理后的料液进行离心处理，并以70～99%的乙醇淋洗，然后再离心甩干得到那曲肝素钙湿品，所用乙醇的体积占肝素钠质量的1～10L/Kg；

S5、将那曲肝素钙湿品置于真空干燥箱干燥，真空度不低于-0.09MPa，先常温干燥1～15小时，再依次在30°C、45°C、60°C下各干燥0.5～10小时，最后在80°C下干燥1～20小时。

通过研究发现，醇沉前那曲肝素钙的浓度、醇沉时无水乙醇的用量、打浆时无水乙醇的用量和干燥时的温度四个因素必须综合考虑，缺一不可，而且每个参数并不是固定不变的，当一个因素出现较大变动时，另三个因素也可能要随之改变，否则很可能造成乙醇残留超标。相应原因推测有以下几点：

（1）、控制醇沉前那曲肝素钙的浓度，能使醇沉时产品颗粒形态更佳，若浓度过低，则颗粒过细，离心后产品较粘，湿重大，携带的乙醇和水分大大增多，不利于干燥。若浓度过高，则沉淀颗粒较大，干燥过程中不利于乙醇向外扩散。

（2）、控制醇沉时无水乙醇的用量，同样是使产品沉淀时具备较好的颗粒形态。