[发明专利]一种甲氯噻嗪固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲氯噻嗪固体分散体及其制备方法，特别涉及一种甲氯噻嗪混合载体溶剂法制备甲氯噻嗪分散体，属于医药原料制备领域。

背景技术

甲氯噻嗪是噻嗪类利尿药，临床上用于各种水肿、各期高血压及尿崩症，常与降压药地舍平合用治疗高血压。

甲氯噻嗪难溶于水，药物特点决定了甲氯噻嗪在人体生物利用度方面存在着体内吸收问题，直接影响药物的药效，由于药物溶出度低直接导致人体生物利用度低，药品疗效得不到有效保障；甲氯噻嗪溶出度常常出现过低的情况，药品生产质量得不到有效保证，药品溶出效果不令人满意。

目前含有甲氯噻嗪的制剂中，溶出度通常只有65%左右，一般通过改进处方，选用适当的粘合剂、崩解剂、助溶剂，改进原辅料混合工艺等来提高药物的溶出度，但效果均不是很理想。

目前认为固体分散方法是提高药物生物利用度的最有效方法之一，但固体分散技术方法较多，包括熔融法、溶剂法、药物微粉化、制备粉状溶液或溶剂沉积物、还有采用环糊精包合技术来提高药物溶出度，甲氯噻嗪按常规方法制备的分散体或者不易粉碎，或者溶出度没有明显改善，或者不符合药品制备工艺流程，不能满足制剂的生产需要。

其中溶剂法制备分散体技术中常用的溶剂有氯仿，二氯甲烷，乙醇、丙酮等易挥发的溶剂。常用的固体分散体载体有高分子聚合物，如聚乙二醇（PEG）类、聚维酮K30（PVP）等，到目前为止还尚未见有该药的固体分散体制备工艺与方法的报道。

提高生物利用度常用聚乙二醇（PEG）作为分散载体，因PEG熔点较低，一般制备应用熔融法，急速冷藏，干燥，但此法在实际上易生成不易粉碎的药物分散体，不宜采用；甲氯噻嗪—PEG（6000）熔融法，制得的甲氯噻嗪分散体不易研碎成细粉，不利于制剂的生产，溶出度无明显改善。

也常用PVP作为分散载体，一般采用无水乙醇溶解后与药物溶液混合后，混合溶液再减压回收溶剂，再经干燥制成分散体，由于PVP与少许水形成粘稠物，使形成的PVP药物分散体干燥后不易粉碎，甲氯噻嗪—PVP溶剂法，制得的甲氯噻嗪分散体较粘稠，不易干透，也不易粉碎成细粉，不利于制剂工艺流程，该法制得的甲氯噻嗪分散体制剂溶出度仅提高5%～10%左右，也只达到70%左右，满足不了用药要求。

羧甲基淀粉钠作为分散载体易于制备药物分散体，但其对药物增溶作用弱，改善溶出度作用不明显，但对小规格药物制备其分散体后，改善药物均匀性较明显，在制剂工艺上可采用，甲氯噻嗪—羧甲基淀粉钠溶剂法，制得的分散体，易粉碎，符合制剂工艺流程，含量均匀度有明显改善，但甲氯噻嗪溶出度没有明显改善，与原工艺基本一致。

发明内容

本发明目的在于提供一种制备甲氯噻嗪固体分散体，使甲氯噻嗪具有更好的溶出度，提高药物制剂生物利用度。

本发明提供的一种甲氯噻嗪固体分散体，由甲氯噻嗪、混和载体和聚山梨酯-80组成，其中所述混和载体选自聚维酮K30和羧甲基淀粉钠，其中所述甲氯噻嗪、混和载体和聚山梨酯-80的重量比为：甲氯噻嗪4～6份，混和载体14～22份，聚山梨酯-80  1～2份；

所述混和载体聚维酮K30与羧甲基淀粉钠重量比为：聚维酮K30  4～6份，羧甲基淀粉钠10～16份；

作为上述方案的优选，所述甲氯噻嗪固体分散体由以下重量份数原料配制而成：

甲氯噻嗪  5份，聚维酮K30  5份，羧甲基淀粉钠  11份，聚山梨酯-80  1.4份；

作为上述方案的优选，所述甲氯噻嗪固体分散体由以下重量份数原料配制而成：

甲氯噻嗪  5份，聚维酮K30  5份，羧甲基淀粉钠  16份，聚山梨酯-80  1份；

本发明的另一目的是克服熔融法和单一溶剂法制备固体分散体的缺陷，提供一种混合载体制备甲氯噻嗪固体分散体的方法，该方法能够有效提高甲氯噻嗪的溶出度，提高人体生物利用度，同时提高药品均匀性，适宜工业化生产实际应用。

本发明提供的一种甲氯噻嗪固体分散体及其制备方法，由下列步骤组成：

先将甲氯噻嗪粉碎，过80目筛，称取处方量甲氯噻嗪和聚山梨酯-80，加14～16倍（W/V，g/ml）溶媒溶解后，搅拌下先加入羧甲基淀粉钠，搅拌均匀分散后，再加入聚维酮K30，搅拌使分散均匀，60℃～70℃下减压回收丙酮，再置65℃下减压干燥，粉碎，过筛，制得甲氯噻嗪固体分散体。

本发明中，溶解甲氯噻嗪用溶媒可以是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、无水乙醇、无水丙酮中的任意一种或其组合，优选为无水丙酮，无水丙酮可用丙酮脱水处理得到。