[发明专利]吡嗪甲胺衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的合成，具体涉及一种吡嗪甲胺衍生物的合成方法。

背景技术

吡嗪甲胺衍生物是一类重要的医药中间体，尤其在抗癌类药物中有重要的应用，随着治疗癌症药物的需求量增加，其研发工艺正在被各大药企和研发机构所重视。

现有文献报道的吡嗪甲胺衍生物的合成方法有以下两种：

方法1、

利用甲基吡嗪，经过卤化，Gabriel（盖布瑞尔）合成法三步生成，此法虽然原料便宜，步骤较短，但卤化步骤的反应收率很低，且难以选择性合成，纯化繁琐，生成的苄氯中间体具有强刺激性和不稳定性，且对环境污染严重。

方法2、（WO2010/123792）

利用卤代吡嗪，与合适的二芳基亚胺类化合物对接后，水解，脱羧得到。这是一条比较好的合成路线，共有4步，总收率在15.3%。虽然起始原料易得，但是步骤多收率也不高，各步原料和辅料较多，导致其成本升高，并且有高温反应，工艺要求较苛刻，操作较为复杂，从而削弱了本合成线路的优势。

综上所述，已经报道的合成线路存在一些实际问题，如反应纯化和选择性问题，或者反应步骤长，收率太低，或者反应需要高温特殊装置，都不利于生产成本的降低，也存在生产过程中的环境问题，因此发明一种简单的2-氯-3-甲胺吡嗪的制备方法非常有益。

发明内容

本发明目的是克服现有合成方法步骤繁琐、成本高、收率低的问题，提供一种新的合成吡嗪甲胺衍生物的方法。

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：

一种吡嗪甲胺衍生物的合成方法，包括如下步骤：

（1）在溶剂中，温度为20-40℃下，用硝酸铈铵氧化甲基吡嗪衍生物，得到醛基吡嗪衍生物；

（2）在有机碱的作用下，醛基吡嗪衍生物与盐酸羟胺在室温下反应，反应中间物再经还原剂还原，分离得到吡嗪甲胺衍生物。

所述甲基吡嗪衍生物具有如下结构式：

，

其中，R₁为氢、卤素、羧基或甲基，R₂为氢、卤素、羧基或甲基，R₃为氢、卤素、羧基或甲基。

所述卤素为氯、溴或碘。

所述硝酸铈铵与甲基吡嗪衍生物的摩尔比为（1～3）：1，优选2：1。

所述有机碱与醛基吡嗪衍生物的摩尔比为（1～2）：1。

进一步，步骤（1）所述溶剂为水、乙腈或乙酸。

进一步，步骤（2）所述有机碱为乙酸钠或吡啶。

进一步，步骤（2）所述还原剂为硼氢化钠或连二亚硫酸钠。

本发明的反应路线如下：

。

从步骤（1）的反应液中分离出醛基吡嗪衍生物的方法是：向反应液中加水淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机相经干燥、浓缩、精馏得到醛基吡嗪衍生物。

步骤（1）将反应温度限定在20～40℃是有利的，氧化温度再升高会使吡嗪环发生开环，产生开环副产物，降低得率。

进一步，醛基吡嗪衍生物与盐酸羟胺的反应液用二氯甲烷萃取，再将还原剂加入到二氯甲烷的萃取液中，将转移到二氯甲烷的反应中间物还原。

分离吡嗪甲胺衍生物的方法：步骤（2）经还原反应后的反应液经浓缩或水洗，除去盐，再加入饱和的氯化氢乙醇溶液，过滤，即得吡嗪甲胺衍生物。

有益效果：与现有的合成方法相比，本发明的合成方法步骤少，产物得率高，步骤（1）和步骤（2）两步的得率均可达46%以上，总得率在23～75%，反应物更容从反应液中纯化得到，反应温度可在40℃以下完成，对设备没有特殊要求，操作更简单，中间体稳定，适合放大生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。

实施例1：2-氯-3-甲胺吡嗪的合成