[发明专利]异噁唑类新型顶体酶抑制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及涉及医药技术领域，特别涉及一类新型的顶体酶抑制剂、其制备方法及其在制备男性抗生育药物中的应用。

背景技术

现代避孕技术被认为是20世纪最伟大的发明之一，现今医学的发展虽然为全球育龄期夫妇提供了多种有效的避孕方法(包括各种口服制剂和宫内节育器等)，但是这些方法有许多潜在的副作用。因此随着世界人口的不断增加，人们迫切需要新的安全、有效、经济、可逆、可适用的抗生育方法。目前抗生育药物的研究主要包括以下四个方面：①紧急避孕药物;②长效避孕药物；③具有抗生育和抗感染双重作用的药物；④男性避孕药物。

男性抗生育药物的研究主要包括激素类、非激素类、疫苗和新靶点药物。随着生命科学技术的发展，人类对精子参与生育过程的各个阶段有了深入的研究，精子的发生、成熟、精卵结合的各个阶段都发现了参与生育过程的关键物质，主要包括Sertoli细胞、CatSper蛋白、参与顶体反应的顶体酶等。

其中顶体酶是顶体反应后精子顶体释放的关键酶之一，不但能间接影响精子活力，促进精子运动，还能水解透明带，便于精卵结合受孕。顶体酶在受精过程中起到分散顶体基质以及作为次级配体维持精子结合在卵透明带上进行顶体反应的作用，因而抑制顶体酶可以达到避孕的目的。人精子顶体酶是目前公认的男性抗生育药物新作用靶点之一。

现有的顶体酶抑制剂包括N-甲苯磺酰-L-赖氨酸-氯甲基酮(TLCK)[Mikrosk Anat Forsch.1989,103(1):8-13]、苯甲脒和对氨基苯甲脒[Biochumica et Biophysica Acta,1977,480:461-468]、取代胍基苯甲酸苯酚酯类[J.Med.Chem.1986，29(4):514-519]、异噁唑甲醛类[Hum.Repord.2005,20(8):2301-2308]等，从现有的男性抗生育药物的研究来看，小分子化合物抑制剂的发现大多是随机的，部分化合物存在毒性大、药效低、或结构不稳定易分解等缺陷，因此迫切的需要开发出新型的低毒、高效、可逆的男性抗生育药物。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的顶体酶抑制剂、其制备方法及其在制备男性抗生育药物中的应用。

在本发明的第一方面，发明人在男性抗生育药物研究的过程中，发现了一类如式（I）所示的化合物，或其药学上可接受的的有机或无机盐：

式中：

X选自O、S或者NH；

R选自：

（1）C_1-6烷基，所述的烷基是未取代的或被一至三个卤素，羟基或氰基所取代的；

（2）芳基或杂芳基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷基，羟基或COOC_1-6烷基；

（3）芳基亚甲基或杂芳环亚甲基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷基，羟基或COOC_1-6烷基；

或R是选自下列结构单元：

优选的，R选自：

（1）C_1-6烷基，所述的烷基是未取代的或被一至三个卤素或羟基所取代的；

（2）芳基或杂芳基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，羟基或COOC_1-6烷基；

（3）芳基亚甲基或杂芳环亚甲基，其是未取代或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，羟基或COOC_1-6烷基。

优选的，所述芳基是苯基、联苯基，所述杂芳基是吡啶基。

更加优选的，式（I）所示的化合物是表1中的化合物1-34。

在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及本发明的上述化合物、或其药学上可接受的无机或有机盐。

在本发明的第三方面，提供了上述具有顶体酶抑制作用的上述化合物的或其药学上可接受的无机或有机盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：