[发明专利]5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺衍生物及其制备方法与应用。 

背景技术

随着生命科学研究的飞速发展，抗肿瘤药物的研发热点已从传统的细胞毒药物向肿瘤细胞内信号传导通路发展，目前抗血管生成治疗是抗肿瘤研究的热点。当实体肿瘤长到大约2～3mm³时需诱导新的血管生成以获取供血，否则肿瘤将会因缺血、缺氧而坏死。肿瘤的生长关键是需要新生血管生成及密度来提供营养及排泄代谢物，因此抑制其新生血管生成可以控制肿瘤生长。血管内皮生长因子(VEGF)是刺激血管生成的重要因子之一，血管内皮生长因子受体(VEGFR)在肿瘤新生血管中高表达，因此成为肿瘤靶向治疗的理想药物靶点。 

发明内容

本发明的目的是提供一类5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰衍生物及其制备方法。 

本发明所提供的5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰衍生物的结构式如式I所示： 

式I中，R选自下述任意一种基团：烷基或苄基取代的六元含氮杂环基、具有5～8个碳原子的直链或支链烷胺基、含一个氧原子且具有6～11个碳原子的直链或支链烷胺基、含1个羧基且具有至少4个碳原子的直链或支链烷胺基、含1个羰基且具有5个碳原子的直链或支链烷胺基。 

所述R可进一步选自下述基团中的任意一种： 

式I所示化合物药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围。适用于该化合物的药学上可接受的盐具体可为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、甲酸盐或马来酸盐。 

制备上述式I所示化合物的方法，包括下述步骤：将式II所示化合物与式III化合物在无水乙醇中进行加热回流反应，得式I所示化合物； 

其中，所述加热回流的时间为6～8小时。 

制备式I化合物药学上可接受的盐的方法，包括下述步骤：将式I所示化合物溶于无水乙醇、甲醇或异丙醇中，并向其中加入有机酸或无机酸进行反应，即得式I化合物的盐。 

所述有机酸可为甲酸、醋酸或马来酸；所述无机酸可为磷酸、盐酸、硫酸或硝酸。 

为了等到纯化的产品，还可将上述步骤得到的盐置于体积分数为20％-95％的乙醇水溶液中进行重结晶。 

制备上述式I化合物所用的式II所示化合物也属于本发明的保护范围。 

式II中，R的定义同式I。 

制备上述式II所示化合物的方法，包括下述步骤： 

1)将式IV所示化合物与氯磺酸反应，得到式V所示化合物； 

2)将式V所示化合物与式VI所示化合物在二氯甲烷中反应后，再用盐酸对氨基脱保护，得到式II所示化合物； 

或将式V所示化合物与烷基或苄基取代的六元含氮杂环化合物在二氯甲烷中进行反应，得到式II所示化合物； 

式IV、式V中Ac代表乙酰基。 

式VI中，R₁为具有5～8个碳原子的直链或支链烷胺基、含一个氧原子且具有6～11个碳原子的直链或支链烷胺基、含1个羧基且具有至少4个碳原子的直链或支链烷胺基、含1个羰基且具有至少5个碳原子的直链或支链烷胺基。 

所述R₁可进一步选自下述基团中的任意一种： 

所述烷基或苄基取代的六元含氮杂环化合物具体可选自下述基团中的任意一种： 

本发明还提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐的应用。 

本发明所提供的应用之一是式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。 

本发明所提供的应用之二是式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗血管生成药物中的应用。所述抗血管生成药物尤其是指抗肿瘤血管生成药物。 

本发明所提供的应用之三是式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖抑制剂中的应用。 

本发明还保护一种预防和/或治疗肿瘤的药物。