[发明专利]一种水溶性药物骨架缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及水溶性药物骨架缓释片的制备领域，以聚氧乙烯和调节释药物质为主要骨架材料，提高片剂的缓释性能和简化制备工艺，能达到24小时的长效缓释效果。

背景技术

聚氧乙烯(polyethylene oxide，PEO)是环氧乙烷经催化聚合生成的水溶性聚合物。是白色的结晶性粉未，有高的膨胀性、热塑性和水中溶解性。可作为常用的亲水凝胶骨架材料，PEO具有优良的相容性、流动性、可压性、稳定性等，目前主要用于骨架缓释片、推拉型渗透泵片等新型缓控释给药系统。

文献报道单独应用聚氧乙烯作为骨架材料，制成的缓释片，达不到接近零级释药。加入不同类型和不同粘度等的骨架材料，共同调节药物的释放，能使药物的释放效果更好。(Maggi，L.，et al.，Dissolution behaviour of hydrophilic matrix tablets containing two different polyethyleneoxides(PEOs)for the controlled release of a water-soluble drug.Dimensionality study.Biomaterials，2002.23(4)：p.1113-1119.)

文献报道将不同分子量的聚氧乙烯合用，聚氧乙烯和聚乙二醇，羟丙基甲基纤维素等共同调节药物释放。由于辅料之间性质的不同，可以不同程度的调节药物的释放，达到释放设计的要求。(Maggi，L.，R.Bruni，and U.Conte，High molecular weight polyethylene oxides(PEOs)as an alternative to HPMC in controlled release dosage forms.Int J Pharm，2000.195(1)：p.229-238.)

水溶性药物，特别是水溶性大的药物如酒石酸美托洛尔，盐酸地尔硫卓等。这些药物制成骨架缓释片时，存在释放前期突释明显、后期释放不完全或释放过程不均匀等现象。解决上述现象时，将药物和辅料制成缓释微丸再压片或制成多层片等制剂技术手段能够有效解决上述问题，但工艺复杂，生产成本高。

因此选用适当的辅料，能够通过辅料间的相互作用，能够通过简单的制备工艺，制成的药物制剂减小前期的突释，释放效果理想，具有重要的意义。

为了解决以上问题，研究者结合药物和聚氧乙烯的性质，提出了不同的辅料组合，有文献报道，聚氧乙烯和无机盐碳酸钠两者的组合，二者的结合使酒石酸美托洛尔的释放比单独应用聚氧乙烯的释放好，但调节药物释放的碳酸钠和聚氧乙烯用量比较大，片子体积大，生产成本高，患者顺应性差。(Pillay，V.and R.Fassihi，A novel approach for constant ratedelivery of highly soluble bioactives from a simple monolithic system.Journal of controlled release，2000.67(1)：p.67-78.)

以上解决聚氧乙烯骨架缓释片的都是通过加入不同类型和粘度的物质，对药物的释放进行调节，没有各物质之间的相互作用，其调节是单一的，调节途径少，调节范围窄。

发明内容

为了更好地解决水溶性药物骨架缓释片释放前期突释明显、后期释放不完全或释放过程不均匀等现象，本发明人经过长期的研究结合聚氧乙烯的理化性质提出一个全新的缓释骨架材料组合：水溶性药物+聚氧乙烯+与聚氧乙烯形成络合物的物质+无机盐。

这个骨架材料的组合基于聚氧乙烯的两个理化性质：

首先，聚氧乙烯有醚氧非共用电子对，对氢键有很强的亲合力，可以和许多有机低分子化合物、聚合物及某些无机电解质形成络合物。形成的络合物性质明显不同于原来的任何一种物质的性质，包括熔点、热稳定性和沉淀物的形态等。能与聚氧乙烯形成络合物的有机物有聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、马来酸酐与丙烯酸共聚物、儿茶酚单宁、α-萘酚、三羟甲基酚、酚醛树脂、尿素、D-硫脲和明胶等。因此，可考虑加入与聚氧乙烯形成络合物的物质，改良它的释药特性。

其次，聚氧乙烯水溶液的粘度主要取决于溶液的浓度、树脂的分子量、溶液温度、溶液中无机盐的浓度以及剪切速率等因素。粘度对药物的缓释作用有很大影响。通过在处方中加入适当的无机盐使聚氧乙烯骨架片释放介质中的粘度改变从而对释放度产生影响，达到我们要求的释放度。

与一般的骨架材料组合技术相比，本发明具有如下有益效果：