[发明专利]一种制备喹唑啉-2-硫酮的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机氮杂环化合物的制备技术领域，具体涉及一种喹唑啉-2-硫酮的催化制备方法。

背景技术

喹唑啉化合物广泛存在于天然生物活性分子以及合成药物之中，其中含喹唑啉-2-硫酮骨架的化合物已被发现具有独特的生理活性，而得到研究者的关注。

现有技术中，已报道的喹唑啉-2-硫酮的合成方法主要是采用两条路线。

其一为邻位被氨基取代的芳甲醇或芳基酮与异硫氰酸酯或异硫氰酸盐反应制备喹唑啉-2-硫酮，比如J. Peters在盐酸的存在下，以邻氨基苯乙酮的还原产物与KSCN为反应物，于65℃反应3小时制备产物，收率31%（参见J. Peters, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008.18: 262～266），但是此方法反应过程中需要质子酸的参与，因而使该反应路线存在不安全因素，同时反应的过程复杂；其二为邻位氨甲基取代的芳胺与二硫化碳的缩合反应（参见J. Spindler, et al. Zeitschrift fuer Chemie. 1987.27:35～36），但此方法的产物结构受限，可应用范围窄。

Fukamachi先将丙烯酸衍生物与伯胺在甲醇中反应得到硫脲中间体，再通过回流温度下加热环化得到喹唑啉-2-硫酮（参见S. Fukamachi, et al. Synthesis2010.10:1593～1598）；但是此方法须使用较为复杂的起始原料，增加了制备成本以及工艺过程的复杂性。

因此寻找一种来源简单、活性较高、化学选择性好、安全、普适性好的催化体系以有效合成喹唑啉-2-硫酮是很有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种来源简单、活性较高、化学选择性好、安全、普适性好的催化体系催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸酯反应制备喹唑啉-2-硫酮的方法。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种制备喹唑啉-2-硫酮的方法，包括以下步骤：在无水无氧条件下，以邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸酯为反应物，以硅氨基稀土化合物[(Me₃Si)₂N]₃Ln(μ-Cl)Li(THF)₃为催化剂，反应制备得到产物喹唑啉-2-硫酮；

其中，Ln表示正三价的稀土金属离子，选自镧、钐、钕或镱中的一种；(Me₃Si)₂N表示三甲基硅氨基；μ-代表桥键；THF代表四氢呋喃；

所述异硫氰酸酯化学结构通式为：RNCS，其中，R为芳基或者烷基；所述芳基选自：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、邻氯苯基、邻氟苯基中的一种；所述烷基为甲基、环己基；

所述邻氨基肉桂酸乙酯化学结构式为：                                                。

优选的技术方案中，反应在无溶剂情况下进行。

上述技术方案中，反应过程包括在无水无氧条件下，将硅氨基稀土化合物、邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸酯混匀，在室温～80℃下搅拌3～48小时，终止反应，进行萃取，用干燥剂干燥萃取液，过滤，减压除去溶剂，最后经快速柱层析得到喹唑啉-2-硫酮。

上述技术方案中，所述硅氨基稀土化合物的结构式如下所示：

；

其中Ln表示正三价的稀土金属离子，选自镧、钐、钕或镱中的一种，优选为镧，在同样条件下，相对于镱、钕和钐，其催化的反应对于喹唑啉-2-硫酮的生成产率较高。

上述技术方案中，所述在无水无氧条件下优选为在惰性气氛中；优选为氩气气氛中。

上述技术方案中，所述催化剂的用量为邻氨基肉桂酸乙酯的摩尔数的1%～10%，优选为2.5%，催化剂的用量过少会使反应无法高效进行，但是催化剂的用量过大会增加反应成本并影响反应体系的后处理。

上述技术方案中，所述异硫氰酸酯的用量为邻氨基肉桂酸乙酯的摩尔数的1～1.5倍，优选为1.2倍；外界的水汽可能会部分破坏异硫氰酸酯，因此所述异硫氰酸酯的用量应大于等于邻氨基肉桂酸乙酯的用量，但是用量过大则会导致原料无法反应完全而造成浪费。

优选的技术方案中，当R为芳基时，反应温度为50℃；反应时间为5小时；当R为烷基时，反应温度为50～70℃；反应时间为20～48小时。