[发明专利]microRNA‑491‑3p在拮抗p‑糖蛋白（MDR1）介导的肿瘤耐药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及microRNA在拮抗肿瘤耐药中的用途，更具体而言，涉及microRNA-491-3p(miR-491-3p)在制备用于拮抗p-糖蛋白（MDR1）介导的肿瘤耐药的药物中的用途。此外，本发明还涉及一种用于治疗肿瘤的药物组合物以及一种预防和/或治疗p-糖蛋白（MDR1）介导的肿瘤耐药的方法。

背景技术

化疗是目前临床上治疗恶性肿瘤的最重要手段之一。然而，由于肿瘤细胞常常会对化疗药物产生耐药而导致患者对治疗不再敏感，最终导致化疗失败甚至疾病复发。近年来，科学家们针对肿瘤耐药机制开展了大量的研究工作，研究结果表明，肿瘤耐药与药物摄取减少，排出增多，活化减少，失活增加，DNA损伤修复增加，DNA甲基化以及信号传导通路异常等多种机制相关。

在肿瘤耐药机制中，外排性药物转运体是抗肿瘤药物在肿瘤细胞中排出增多的主要因素。这一类药物转运体主要包括以多药耐药基因（Multidrug resistance gene1,MDR1），又名p-糖蛋白（p-glycoprotein,p-gp），为代表的ABC药物转运体。ABC药物转运体（ATP binding cassette,ABC）是一组ATP能量依赖性跨膜转运蛋白，位于细胞膜以及内质网、过氧化物酶体、线粒体等细胞器膜上，介导内源性物质、药物以及环境毒物的外向排出。ABC药物转运体是一个超家族蛋白，现已发现48个异构成员，按照基因同源性被归类为A、B、C、D、E、F和G7个家族。其它比较重要的ABC药物转运体是MRP1（多药耐药蛋白1（Multidrug Resistance Protein1））与BCRP（乳腺癌抗癌性蛋白（Breast Cancer Resistance Protein））。以MDR1为靶点，开发研究下调MDR1蛋白表达的药物对拮抗肿瘤耐药具有重要的意义。

微小RNA(microRNA,miRNA)是细胞内源产生调节基因蛋白表达的小分子非编码RNA，其调节的效应通常是抑制基因表达。MicroRNA（miRNA）调节机体内若干基因的表达，它们参与细胞增殖、分化、凋亡和代谢等几乎所有生命过程，在心血管疾病、神经系统疾病、造血系统疾病、糖尿病及各种肿瘤的病理过程中也发挥重要作用。已知miRNA的靶位点大多位于mRNA的3’-非翻译区（3’-untranslated region,3’-UTR），功能性的单链（mature miRNA，成熟miRNA）被整合到RNA诱导沉默复合体（RNA-induced silencing complex,RISC）中，与靶mRNA结合，通过mRNA剪切、mRNA去腺苷或抑制翻译等方式在转录后水平抑制基因表达。这种调节方式依赖于miRNA种子区序列（2～7nt）与靶mRNA3’-非翻译区序列的互补配对。

发明内容

本发明人经过实验验证，发现了一种能够下调MDR1蛋白表达的microRNA，特别是，该microRNA能够增加化疗药物的细胞毒性。

因此，本发明的一个目的是提供microRNA-491-3p在制备用于拮抗p-糖蛋白（MDR1）介导的肿瘤耐药的药物中的用途。

本发明的另一个目的是提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含：（a）治疗有效量的化疗药物；和（b）治疗有效量的microRNA-491-3p。

本发明的又一个目的是提供一种预防和/或治疗p-糖蛋白（MDR1）介导的肿瘤耐药的方法。

根据本发明的一个方面，提供了microRNA-491-3p在制备用于拮抗p-糖蛋白（MDR1）介导的肿瘤耐药的药物中的用途。

本发明中，所述microRNA-491-3p的核苷酸序列如下：

5’-CUUAUGCAAGAUUCCCUUCUAC-3’（SEQ ID NO:1）。

本发明中，所述microRNA-491-3p能够下调MDR1蛋白表达，特别是，所述microRNA-491-3p能够增加化疗药物（例如，多柔比星）的细胞毒性。

本发明中，所述化疗药物，指的是对病原微生物、寄生虫、某些自身免疫性疾病、恶性肿瘤所致疾病的治疗药物。化疗药物可杀灭肿瘤细胞，这些药物能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞。众所周知，化疗药物治疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一。本发明中，所述化疗药物可为本领域中通常施用的任何化疗药物，优选地，所述化疗药物可为选自紫杉醇、柔红霉素、长春碱、长春新碱和多柔比星等中的一种或多种；且最优选，多柔比星或长春碱。