[发明专利]一种2-吡啶氧基二芳基甲酮衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-吡啶氧基二芳基甲酮衍生物的制备方法。

背景技术

2-吡啶氧基二芳基甲酮是一类非常重要的有机中间体，其作为一种重要的含氮杂环，广泛存在于天然产物中。例如大叶藤黄果实中提取的多种抗结肠癌化合物的母核结构就是二芳基甲酮。（Bioactive Benzophenonesfrom Garcinia xanthochymus Fruits,J.Nat.Prod.2005,68,354-360）

此类化合物的衍生官能化反应引起了大量的合成研究者的兴趣。例如它的衍生物可以作为抗HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI).(Practical snthesis of a benzophenone-based NNRT inhibitor of HIV-1,Org.Process Res.Dev.2012,16,561-566)

另外，2-吡啶氧基二芳基甲酮经过水解将产生2-羟基二芳基甲酮化合物，水解过程简单，易于操作和实现工业化。2-羟基二芳基甲酮化合物是非常重要的有机原料，其可以作为合成一些药物的原料，例如专利申请WO2012041860A1公开了一种使用2-羟基二苯甲酮合成一类吲哚衍生物的方法，该类吲哚衍生物可以作为一种组织胺H₄受体抗体。

发明内容

本发明提供了一种2-吡啶氧基二芳基甲酮衍生物的制备方法，该方法步骤简单，反应的副产物为二氧化碳和水，对环境污染小。

一种2-吡啶氧基二芳基甲酮衍生物的制备方法，包括：将催化剂、氧化剂，2-吡啶氧基芳基化合物以及芳基甲酰甲酸加入到有机溶剂中，加热至90～120℃，反应完全后经后处理得到所述的2-吡啶氧基二芳基甲酮衍生物；

所述的2-吡啶氧基芳基化合物的结构如式（II）所示：

（II）；

所述的芳基甲酰甲酸的结构如式（III）所示：

（III）；

所述的2-吡啶氧基二芳基甲酮衍生物的结构如式（I）所示：

（I）；

式（I）-式（III）中：R¹为氢、卤素、C₁～C₅烷基或C₁～C₅烷氧基；

R²为氢、卤素、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基或三氟甲基；

所述的催化剂为二价钯催化剂；

所述的氧化剂为一价银氧化剂。

上述反应过程如下式所示：

如图1所示，本发明的制备方法的可能的反应机理如下：所述的二价钯催化剂与2-吡啶氧基二芳基甲酮衍生物(以R¹＝H为例)中的吡啶N原子进行配位后，对2-吡啶氧基的邻位C-H键发生活化后生成中间体A，中间体A与芳基甲酰甲酸发生金属交换之后形成中间体B，然后再发生脱羧反应，生成中间体C，中间体C发生还原消除生成所述的2-吡啶氧基二芳基甲酮衍生物，并释放出零价钯，然后零价钯在氧化剂的作用下重新生成二价钯催化剂，完成催化循环。该制备方法中，反应完成后副产物为水和二氧化碳，对环境污染小，并且反应原料比较容易得到，成本较低。

作为优选，所述的R¹为氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基，此时，这些2-吡啶氧基芳基化合物（II）可选用现有的方法制备得到，例如可选用2-溴吡啶与芳香酚在一价铜和碱的作用下得到。

作为进一步的优选，所述的R²为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，此时原料芳基甲酰甲酸便宜易得，反应产率较高。

作为优选，所述的有机溶剂为二氧六环、乙酸或者二甲亚砜，反应溶剂的用量无特别严格的要求，能将原料充分溶解即可。

作为优选，所述的二价钯催化剂包括醋酸钯、二氯二乙腈钯（Pd(CH₃CN)₂Cl₂）或者氯化钯，这些二价钯催化剂都能方便地从市场上购得。

作为优选，所述的一价银氧化剂为醋酸银、碳酸银、氧化银或硝酸银，这些氧化剂都能方便地从市场上购得。

上述反应中，为节约原料，同时保证反应的完全进行，作为优选，所述的2-吡啶氧基芳基化合物、芳基甲酰甲酸、催化剂和氧化剂的摩尔比为1:2-4:0.1-0.3:1-3。