[发明专利]一类含4-甲基-1,2,3-噻二唑的4,5-二氢噻唑醇酸酯衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一类含4-甲基-1，2，3-噻二唑的4，5-二氢噻唑醇酸酯衍生物，其特征在于具有如式V所示的化学结构通式：

其中：R选自环己基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、对乙基苯基、甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻溴苯基、对氰基苯基、对乙酰氨基苯基、对N，N-二甲胺基苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、5-甲基-3-邻氯苯基-异噁唑-4-基、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-吡唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯吡啶-3-基。

2.权利要求1所述一类含4-甲基-1，2，3-噻二唑的4，5-二氢噻唑醇酸酯衍生物V的合成方法，具体合成路线如下：

其中：R选自环己基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、对乙基苯基、甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻溴苯基、对氰基苯基、对乙酰氨基苯基、对N，N-二甲胺基苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、5-甲基-3-邻氯苯基-异噁唑-4-基、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-吡唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯吡啶-3-基；

部分化合物采用与酸直接的缩合方法按照下式制备：

其中，R选自：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-吡唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯吡啶-3-基；

具体分为以下步骤：

A.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氨II的制备

在250毫升单口圆底烧瓶中一次加入乙醇80毫升、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯17.2克，即100毫摩尔，25％浓氨水水溶液80毫升，室温搅拌12小时，冷却至0摄氏度，过滤得白色固体，用少量乙醇洗涤，用所得纯品计算收率，收率98％；上述化合物II制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；

B.中间体4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-硫代甲酰氨III的制备：

在250毫升三口圆底烧瓶中加入起始反应物4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氨II14.3克，即100毫摩尔、甲苯150毫升、劳森试剂即Lawesson′sReagent24.2克，即60毫摩尔，氮气保护搅拌回流4小时，反应结束后将反应液浓缩除去甲苯，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-硫代甲酰氨III，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为3∶1；用所得纯品计算收率，收率75％；中间体III制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；

C.中间体2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-4-(三氟甲基)-4，5-二氢噻唑-4-醇IV的制备：

在100毫升三口圆底烧瓶中加入4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-硫代甲酰氨III7.96克，即50毫摩尔、处理过的无水乙醇60毫升，搅拌，再加入3-溴-1，1，1-三氟丙酮9.6克，即50毫摩尔，氮气保护搅拌回流16小时；反应结束后将反应液浓缩除去甲苯，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-硫代甲酰氨III，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为10∶1；用所得纯品计算收率，收率70％；中间体IV制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；

D.2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-4-(三氟甲基)-4，5-二氢噻唑-4-醇羧酸酯V制备方法一：

在50毫升三口圆底烧瓶中加入中间体2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-4-(三氟甲基)-4，5-二氢噻唑-4-醇IV0-27克，即1.0毫摩尔、干燥的二氯甲烷8毫升、三乙胺0.15克，即1.5毫摩尔，冰水浴降温至0摄氏度，然后缓慢滴加各种取代甲酰氯1.2毫摩尔的7mL二氯甲烷溶液，反应液缓慢升至室温并根据底物的不同搅拌4～10小时；反应完全后，二氯甲烷稀释至30毫升，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得到白色或淡黄色固体2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-4-(三氟甲基)-4，5-二氢噻唑-4-醇羧酸酯V，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，根据产物的不同，体积比为15∶1～3∶1之间；用所得纯品计算收率，收率60-90％；所述取代甲酰氯选自：环己基甲酰氯、邻甲苯甲酰氯、间甲苯甲酰氯、对甲苯甲酰氯、对乙基苯甲酰氯、甲氧基苯甲酰氯、间甲氧基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、邻氯苯甲酰氯、间氯苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯、邻氟苯甲酰氯、间氟苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯、邻硝基苯甲酰氯、间硝基苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、邻溴苯甲酰氯、对氰基苯甲酰氯、对乙酰氨基苯甲酰氯、对N，N-二甲胺基苯甲酰氯、呋喃-2-甲酰氯、噻吩-2-甲酰氯、5-甲基-3-邻氯苯基-异噁唑-4-甲酰氯；化合物V制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；

E.2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-4-(三氟甲基)-4，5-二氢噻唑-4-醇羧酸酯V制备方法二：

在50毫升三口圆底烧瓶中加入中间体2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-4-(三氟甲基)-4，5-二氢噻唑-4-醇IV0.27克，即1.0毫摩尔、干燥的二氯甲烷8毫升、三乙胺0.15克，即1.0毫摩尔、各种杂环取代甲酸1.2毫摩尔，搅拌，冷却至0摄氏度后在氮气保护下通过注射器滴加二环己基碳二酰亚胺0.25克，即1.2毫摩尔的二氯甲烷溶液，10分钟滴加完毕；反应液升至室温并搅拌过夜；反应完毕除去不溶物，旋转蒸发除去溶剂，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化得淡黄色固体2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-4-(三氟甲基)-4，5-二氢噻唑-4-醇羧酸酯V，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，根据产物的不同，体积比为15∶1～3∶1之间；用所得纯品计算收率，产率60-90％；所述杂环取代甲酸选自：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-吡唑-5-甲酸、吡啶-2-甲酸、吡啶-3-甲酸、吡啶-4-甲酸、2-氯吡啶-3-甲酸；化合物V制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。