[发明专利]一种马钱子碱-羟丙基-β-环糊精脂质体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗炎镇痛药物制备技术，特别涉及一种马钱子碱-羟丙基-β-环糊精脂质体及其制备方法和应用。

背景技术

马钱子碱为马钱科植物马钱子(Srtychnos nux-vomica L)或云南马钱(SPierriana A.W.Hill)的有效成分，具有免疫抑制、抗炎、镇痛、关节修复等作用，能对风湿性关节炎各病理环节作针对性治疗，是治疗类风湿性关节炎的有效药物。马钱子碱口服易致腹痛、腹泻，长期用药可损害肾小管上皮细胞，造成肾功能损害，并可兴奋中枢产生心脏及中枢副作用，同时其在体内代谢快，生物利用度低影响了马钱子碱在临床的应用推广。

羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）是β-环糊精（β-CD）的一种羟烷基衍生物。它对许多化合物有优良的包络作用,可提高被包络物质的稳定性，而且水溶性高、能提高被包络药物的释放速度和生物利用度，能弥补β-CD溶解性能的不足。但由于HP-β-CD与药物以物理方式结合，其结合不牢靠，易在体内转移过程中提前解离释放而影响疗效，引起心脏、中枢副作用，同时HP-β-CD有一定的溶血性而较少运用于静脉注射途径。脂质体采用将药物包封于磷脂双分子层中可延长药物的消除半衰期，脂质体对淋巴系统具有被动靶向作用，可将药物靶向输送至淋巴治疗淋巴系统疾病，同时脂质体具有良好生物相溶性，可减轻HP-β-CD的溶血作用，提高药物安全性。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺点与不足，本发明的目的在于解决马钱子碱在体内代谢快、血药浓度低、生物利用度低等缺点，提供一种马钱子碱-羟丙基-β-环糊精脂质体，可提高药物载药量，延长马钱子碱的消除半衰期，减少包合物在体内转移过程的解离，提高稳定性，并实现包合物在淋巴系统的靶向性，减轻其对心脏及中枢的毒副作用，降低包合物的溶血作用，提高生物利用度。

本发明的另一目的在于提供上述钱子碱-羟丙基-β-环糊精脂质体的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述钱子碱-羟丙基-β-环糊精脂质体的应用。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种马钱子碱-羟丙基-β-环糊精脂质体，按以下重量比含有：马钱子碱0.5～2份、马钱子碱-HP-β-环糊精包合物2～20份、豆磷脂20～200份、胆固醇5～20份。

所述的马钱子碱-羟丙基-β-环糊精脂质体，按以下重量比含有：马钱子碱2份、马钱子碱-HP-β-环糊精包合物4份、豆磷脂80份、胆固醇10份。

所述马钱子碱-HP-β-环糊精包合物中，马钱子碱与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:2～1:5。

所述马钱子碱-HP-β-环糊精包合物中，所述马钱子碱与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:4。

上述马钱子碱-羟丙基-β-环糊精脂质体的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备马钱子碱-羟丙基-β-环糊精包合物；

（2）取马钱子碱、豆磷脂与胆固醇溶解于无水乙醇中制成溶液Ⅰ，将步骤（1）所制马钱子碱-HP-β-环糊精包合物溶解于水中制成溶液Ⅱ；

（3）将溶液Ⅰ加入溶液Ⅱ中搅拌混匀，50～70℃恒温水浴上减压蒸发除去有机溶剂，形成均匀透明的薄膜,加入磷酸盐缓冲液水化薄膜，震荡摇匀，形成乳白色脂质体混悬液Ⅲ；将乳白色脂质体混悬液Ⅲ高压均质匀化，即得马钱子碱-HP-β-环糊精包合物脂质体。

步骤（1）所述制备马钱子碱-羟丙基-β-环糊精包合物，具体为：

将羟丙基-β-环糊精溶于蒸馏水中，得到溶液Ⅲ，将马钱子碱溶于无水乙醇中，得到溶液Ⅳ；在不断搅拌的条件下将溶液Ⅳ滴加到溶液Ⅲ中，在60～80℃恒温水浴下进行包合，滴加完后继续搅拌，使充分包合后，冷藏预冻，在冷冻干燥机里冷冻干燥，即得白色粉末状马钱子碱-羟丙基-β-环糊精包合物。

上述的马钱子碱-羟丙基-β-环糊精脂质体的应用，用于制备注射剂、微球、外用凝胶剂、乳膏剂型的抗炎镇痛药物。

与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：

（1）本发明制备的马钱子碱-羟丙基-β-环糊精脂质体，马钱子碱包裹在HP-β-CD的空腔及脂质双分子层中，可提高药物包载量，增加药物在局部的药物浓度，马钱子碱经HP-β-CD包合再形成脂质体，既可延长马钱子碱在局部的作用时间达到缓释目的，又弥补了环糊精与药物呈物理结合状态在体内易解离等缺点，使马钱子碱-HP-β-CD脂质体具有淋巴靶向特征，可更好地作用于淋巴免疫系统发挥免疫抑制作用，降低包合物的溶血作用，提高药效。