[发明专利]一种4-氯吡咯并吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种4-氯吡咯并吡啶的合成方法。

背景技术

4-氯吡咯并吡啶是一种重要的医药中间体，是FMS的酶抑制剂，受体调节剂，也是制备治疗疼痛，肿瘤疾病，神经性病变，炎症等疾病的药物的原料药。近些年来，一系列含有氮杂吲哚结构的新药被发现，市场上对该类中间体的需求日益增大。

文献《有机化学通讯》（Organic Letters, 11(6), 1357-1360; 2009）报道了一种7-氮杂吲哚的合成方法，是以2-氨基-3-甲基吡啶为起始原料与二碳酸二叔丁酯合成3-甲基吡啶2-氮叔丁氧羰基，然后在丁基锂的作用下合成7-氮杂吲哚。文献《生物有机和药物化学通讯》（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 20(11), 3216-3218; 2010）报道了4-氯吡咯并吡啶的合成方法，该方法采用7-氮杂吲哚为原料，经过三步合成4-氯吡咯并吡啶。但该文献中采用具有较高危险性的丁基锂为原料，给4-氯吡咯并吡啶的合成带来了不安全隐患，而且其工艺路线不安全，工艺周期长，合成成本高，收率较低。

发明内容

本发明目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种工艺路线安全，工艺周期短，合成成本低、收率高的合成4-氯吡咯并吡啶的新方法。

本发明合成4-氯吡咯并吡啶的方法，包括以下工艺步骤：

（1）氮-（2-氯乙基）吡啶-2-亚胺的合成

以水为溶剂，将2-氨基吡啶与2-氯乙醛以1:1~1:3的摩尔比，于10~25℃下搅拌反应1~3小时，得到氮-（2-氯乙基）吡啶-2-亚胺的水溶液；反应液直接用于下一步反应，无需进一步纯化；

（2）7-氮杂吲哚的合成

    以水为溶剂，使氮-（2-氯乙基）吡啶-2-亚胺与乙酸钠以1:2~1:5的摩尔比，于80~100℃搅拌反应5~10小时，冷却至10~25℃，生成的沉淀经过滤，烘干，得到7-氮杂吲哚； 

（3）7-氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐的合成

以二氯甲烷为溶剂，将7-氮杂吲哚与间氯过氧苯甲酸以1:2~1:5的摩尔比混合，搅拌反应3~5小时，生成的沉淀经过滤，烘干，得到7-氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐；

（4）4-氯吡咯并吡啶的合成

将7-氮杂吲哚氮氧化物间氯苯甲酸盐溶解到三氯氧磷（既是溶剂也是反应物）中，于80~100℃搅拌反应10~16小时，蒸去多余的溶剂三氯氧磷，冷却至0~10℃，0~5℃的冰水淬灭，继续搅拌20~30分钟，用氢氧化钠固体调pH至9~10，过滤，固体用水洗涤，干燥，用乙醇重结晶，得到纯品4-氯吡咯并吡啶。

其合成路线如下：

    

下面通过核磁共振氢谱，质谱，高效液相色谱、熔点测定等方法对本发明合成的化合物进行表征。

1.    核磁共振氢谱数据如下：

H-NMR (400MHz, DMSO): δ=11.990(s, 1H), 8.137-8.126(s, 1H), 7.557-7.543(s, 1H), 7.152-7.139（s, 1H）, 6.468-6.555(s, 1H)。经过鉴定，核磁共振氢谱测定结果确定为4-氯吡咯并吡啶。

2. 质谱仪测定数据如下：

EI-MS (m/z, %) 153。

该化合物分子量为152，谱图中出现153的峰，153的峰为分子量加氢峰。质谱测定结果确定为4-氯吡咯并吡啶。

3、高效液相色谱：

纯度为98.2~99. 6%。

4、熔点分析：

熔点为174~176℃。

综合分析上述核磁共振氢谱，质谱，高效液相色谱、熔点测定等，表明本发明合成的最终产品为4-氯吡咯并吡啶，并纯度合格，收率为60～68%。其结构式为：

本发明合成方法与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明以2-氨基吡啶，2-氯乙醛为起始原料，以水，二氯甲烷，三氯氧磷等为溶剂，经过缩合，环化，氧化，氯代共四步反应，得到目标产品4-氯吡咯并吡啶，其工艺路线段短，生产周期短，简化了合成工艺，降低了合成成本；

2、本发明的合成工艺中避免了危险品的使用，安全可靠；后处理方法全部采用过滤，简单便捷，进一步降低了成本，具有很好的工业化生产的前景。