[发明专利]（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-羟基哌啶衍生物及其制备方法，尤其涉及（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶及其制备方法。

背景技术

杂环化学是有机化学的一个主要组成部分。在现今的有机化合物中，杂环化合物的数量约占总数的三分之一。而含氮杂环化合物是杂环化合物中的一个重要分支。作为医药、农药、染料和其他精细化工产品的中间体，含氮杂环化合物及其衍生物的应用越来越广泛。含氮杂环化合物具有广泛的生物活性，在医药、农药和生命科学等各个领域都占有极其重要的地位，这些化合物的合成一直是有机合成领域的研究热点。而哌啶作为六元含氮杂环化合物，含有该结构单元的化合物也具有较为广泛的生物活性。

（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶该化合物及其合成方法目前尚未有文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供了一类新化合物（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶及其制备方法。该化合物具有手性结构，因而具有较高活性，具有良好的应用前景。

为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：

（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶，该化合物的结构式如下：

其中，Ar为苯基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，或Ar为含有取代基的苯基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，所述取代基为单取代或多取代的卤素、C₁-C₆的烷基或烷氧基。 

本发明还提供了所述（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的制备方法，具体制备步骤为：

（1）化合物1在氮气保护下，在惰性无水有机溶剂中，-5 ℃~ -80 ℃条件下，缓慢滴加含有烯丙基取代基的试剂，化合物1与烯丙基取代基的反应用量的摩尔比例为1:1~1:4，反应完毕，缓缓加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，有机层经干燥剂干燥，蒸除溶剂得到化合物2； 

（2）化合物2在惰性无水有机溶剂中，25℃~ -80℃下，滴加三氟乙酸酐，所述三氟乙酸酐用量为化合物2物质的量的1~4倍，滴加完毕后，25℃~ -80℃下滴加有机碱，所述有机碱用量为化合物2物质的量的3~8倍；滴加完毕后，继续在25℃~ -80℃下搅拌，然后转至油浴中回流；降至室温，加入无机碱的水溶液调至pH为7-8，室温下继续搅拌；以有机溶剂萃取至水层中无目的产物存在，合并有机层，经干燥剂干燥，蒸除溶剂得到目的产物化合物3。

对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（1）中烯丙基取代基为烯丙基卤化镁、三烷基烯丙基硅烷或含烯丙基的金属有机化合物，其中烯丙基卤化镁为烯丙基氯化镁、烯丙基溴化镁或烯丙基碘化镁，烷基为C₁-C₆的烷基。

对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（1）和（2）中惰性无水有机溶剂为乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或几种。

对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（2）中有机碱为三甲胺、三乙胺或N-乙基-N-二丙基胺。

对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（2）中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。

对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（2）中萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种或几种。

与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：

本发明所述（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的合成分为两个步骤，第一步为醛与格氏试剂或能够发生烯丙基化反应的试剂的反应，第二步是基于β-氨基醇类化合物的重排，由五元环的吡咯烷类化合物扩环生成立体专一性的哌啶化合物，完全不同于现有技术中的（2S,3S）-1-苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的合成方法。

本发明所述（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶是具有两个手性中心的六元环含氮杂环化合物，而手性结构往往会极大地影响化合物的生物活性，因此高选择性地合成该化合物具有重要的意义。而且，本发明的（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的原料易得，操作方法简单，产率较高，该化合物可期望用做药物或农药的合成中间体，具有良好的的市场应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。下述实施例中，收率未经优化。

实施例1

本实施例的制备方法包括以下步骤：