[发明专利]一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干制剂的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干制剂的生产方法，适用于注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（8：1）所有规格的冻干制剂及注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4：1）所有规格的冻干制剂，属于医药技术领域。

背景技术

他唑巴坦钠，分子式：C₁₀H₁₁N₄NaO₅S，分子量：322.28，结构式如下所示。他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是目前临床应用效果最好的β-内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点。

哌拉西林钠，分子式：C₂₃H₂₆N₅NaO₇S，分子量：539.54，结构式如下所示。它是第二代半合成β-内酰胺类抗生素的优良品种，具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用轻、且对严重革兰氏阴性杆菌感染伴有肾功能损害者尤为适用等特点，已在临床广泛使用。

合用强力的β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠和广谱的半合成青霉素哌拉西林钠是解决耐药菌的较理想选择。注射用哌拉西林钠和他唑巴坦钠复方制剂中，哌拉西林与他唑巴坦的配比有8：1和4：1两种。配比为8：1的复方制剂最初由日本大鹏公司(Taiho)研究，美国Lederle公司最先获得8：1许可证，于1992年首先在法国上市，1993年后相继在英国、西班牙、德国和美国等国家上市，用于成人及12岁以上儿童产酶菌所致感染的治疗。

现有生产注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干制剂普遍采用哌拉西林酸，他唑巴坦酸和碳酸氢钠作为反应原辅料进行生产，但是根据从生产实际情况观察，现有生产技术存在如下4个缺点：（1）现有生产方法无论把碳酸氢钠投入到哌拉西林酸和他唑巴坦酸混合液中，还是把哌拉西林酸投到碳酸氢钠溶液中，反应过程中都会产生大量二氧化碳泡沫，因此加料过快时容易导致冲料现象，而且反应过程中必须采用持续抽真空的方式除去反应过程中产生的二氧化碳，操作繁琐；（2）由于溶液中产生大量二氧化碳，观察料液是否已澄清较困难，从而影响反应终点的判断；（3）由于反应终点判断存在一定误差，导致产品中存在部分未反应的哌拉西林酸，哌拉西林酸不稳定，因此在做稳定性试验时由于哌拉西林酸的分解会引入一部分杂质；（4）反应用的碳酸氢钠碱性较弱，料液反应过程中反应速度较慢，反应周期较长，生产成本较高。

反应完成后再进行预冻处理。预冻就是把液态的制剂冻结成冰晶型态的固体，使其在真空条件下升华干燥后保持其在冻结时的形状。如果制剂没有冻透，则会在真空状态下制剂会沸腾冒出玻璃瓶，制剂的品相就会遭到破坏。溶液速冻时（每分钟降温10～15℃），晶粒保持在显微镜下可见的大小，得到冻结晶粒比较细，细小的晶粒不会使生物制品晶粒长大而造成机械性损伤。但是由于晶粒细小，冰晶升华后留下的间隙狭小，水分升华的阻力大，干燥速度慢，生产周期延长，而且干燥后的制品特别容易吸湿，给保存带来困难，这是速冻的缺点。相反慢冻时（1℃/分），形成的结晶肉眼可见，晶粒较大，冰晶升华后，留下的间隙也大，升华时水分极易溢出，干燥的速度比较快，缩短了冻干周期，提高了生产效率。但是慢冻容易导致在冻结过程中出现“过冷”现象，“过冷”现象会引起被干燥制品产生浓缩，造成均一性差，而影响冻干产品的外观。

在目前状况下冻干机要实现速冻可以先将搁板预先降温到冰点以下X度（-30℃）后，再将被干燥的制剂放入冻干机箱体内迅速降温；慢冻操作起来相对容易，只要将制剂放到干燥箱后与搁板同步降温就可以实现慢冻。

发明内容

为了克服以上技术的不足，本发明提供了一种操作简单、易于工业化生产、生产成本低、产品质量好的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的生产方法。本发明采用氢氧化钠代替碳酸氢钠，使反应过程中不产生气泡，同时在产品预冻上实现速冻与慢冻的相互结合，使得到的产品晶型，不溶性微粒及冻干产品有关杂质处于一个最佳水平。

本发明的技术方案是：一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干制剂的生产方法，其特征是，