[发明专利]一种(R)-4-氨基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其涉及一种(R)-4-氨基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，属于药物合成技术领域。 

背景技术

经数据显示，目前受膀胱过度活动症困扰的人数众多，如美国就约有3300万人。使用米拉贝隆可使逼尿肌平滑肌松弛在膀胱充盈-排尿周期的储存变得松弛，从而促进增加膀胱容量，因此米拉贝隆被用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。此外，随着人们社会经济生活的提高，糖尿病逐渐成为一种常见的困扰人们的内分泌代谢性疾病。经研究发现酰胺衍生物较一般抗糖尿病口服药物和胰岛素制剂，具有更好的促进胰岛素分泌的作用和增强胰岛素感受性的作用，从而可以更有效地控制血糖。 

而(R)-4-氨基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯，既是合成米拉贝隆的重要中间体又是合成酰胺衍生物的重要中间体，其化学结构式为： 

现有技术中有关合成(R)-4-氨基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的文献有中国专利申请文件（公开号：CN1218045A），其涉及一种制备(R)-4-氨基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，该合成路线为： 

该合成方法存在以下几个问题： 

1）、该合成方法中使用了有毒的S-氧化苯乙烯试剂，该试剂对中枢神经有抑制作用，对皮肤有刺激及致敏作用，多种致突 变试验出现阳性结果，对操作人员不利。 

2）、该合成方法中使用了价格昂贵的S-氧化苯乙烯试剂，且反应完毕后需柱层析分离，导致生产成本高。 

3）、反应完毕后反应液需经过两次柱层析分离才能得到纯品，后处理步骤繁琐且会产生大量三废，产品收率低。 

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种收率高，成本低，环境污染小的合成(R)-4-氨基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的方法。 

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种(R)-4-氨基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，该合成方法包括以下步骤： 

S1、氧化反应：以对硝基苯乙醇为原料，使其与氧化剂在溶剂中进行氧化反应，使所述对硝基苯乙醇上的羟基被氧化成醛基，得对硝基苯乙醛。 

S2、还原胺化：将上述制得的对硝基苯乙醛在还原剂的作用下与（R）-2-氨基-1-苯乙醇进行还原胺化反应，使（R）-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基与对硝基苯乙醛上的醛基脱水缩合，还原后得(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。 

S3、取代反应：将上述制得的(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇与（Boc）₂O反应，使(R)-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇上的氨基被（Boc）₂O取代得(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。 

S4、还原反应：将上述制得的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯溶于溶剂，在催化剂和氢气的作用下，使(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯上的硝基被还原成氨基，得最终产物(R)-4-氨基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)- 氨基甲酸叔丁酯。 

在上述的(R)-4-氨基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法中，所述的步骤S1具体包括如下步骤：在氮气的保护下，将对硝基苯乙醇与氧化剂加入到溶剂中形成反应液，将反应液回流搅拌至反应完全，将反应完全后的反应液降至室温，抽滤得滤饼及滤液，洗涤滤饼，合并、浓缩滤液得对硝基苯乙醛。 

作为优选，步骤S1中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、氧气、硝酸、三氧化二铝中的一种或多种。 

其中，所述的氧化剂与对硝基苯乙醇的摩尔比为（2～4）：1。 

进一步优选，步骤S1中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸。邻碘酰苯甲酸与其他氧化剂相比，在本反应中反应较迅速，后处理更简单，使该反应产品收率高且副反应少，几乎是定量反应，使用量低从而降低生产成本。 

作为优选，步骤S1中所述的溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯中一种或多种。