[发明专利]五环三萜类化合物作为氧化角鲨烯环化酶抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一系列五环三萜类化合物作为氧化角鲨烯环化酶抑制剂的用途，特别是在制备抗高胆固醇血症药物、抗高血脂药物、抗心脑血管疾病药物、抗肿瘤药物、抗霉菌病药物、抗寄生虫感染药物、抗胆结石和抗糖尿病药物等方面的应用。

背景技术

许多流行病学研究表明高胆固醇血症是动脉粥样硬化疾病，如心肌梗塞、心绞痛和脑梗塞的三种主要危险因素之一。因此，对于预防或治疗动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病来说，适当控制血液中胆固醇水平是非常重要的。目前临床上用于降低血液中胆固醇水平的药物主要有：能捕获和抑制胆固醇吸收的药物，如考来烯胺和考来替泊；抑制胆固醇在肠道吸收的药物，如依泽麦布；抑制胆固醇生物合成的药物，如他汀类药物。

自1987年第一个他汀类药物-洛伐他汀被批准应用于临床治疗高胆固醇血症以来，他汀类药物不断被证实可以显著降低各种类型动脉粥样硬化性疾病(特别是冠心病及脑卒中)的发病率及病死率。由于其突出的有效性及安全性，他汀类药物已经成为有史以来临床应用最为广泛的药物之一。然而，他汀类药物作为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，不仅抑制了内源性胆固醇的合成，而且抑制了其它重要的生命物质的合成，如辅酶Q、多萜醇和血红素A等。因此，有相当数量的患者因为出现较为严重的肝损害、肌痛、肌病甚至是致命性的横纹肌溶解而不能耐受他汀类药物治疗。此外，对于一些特殊人群，如纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，现有的药物治疗仍极难使LDL-C水平达标。

氧化角鲨烯环化酶(OSC)是胆固醇生物合成过程中的另一个关键酶，也是降低胆固醇的药物作用的独特靶标。OSC能够催化(S)-2，3-环氧角鲨烯转化为羊毛甾醇，羊毛甾醇在其它酶的催化作用下转化为具有重要生物功能的物质-胆固醇。近年来，以OSC为靶标设计新型的降胆固醇药物已受到人们的广泛关注。通过抑制OSC的活性比抑制胆固醇生物合成途径中的其它酶的活性来减少胆固醇的合成具有明显的优势：一方面，当OSC被抑制后，(S)-2，3-环氧角鲨烯转化为2，3-22，23-双氧化角鲨烯，进而被代谢成氧甾酮，氧甾酮与其它配体结合后，在肝脏X受体的参与下，又可以增强细胞内有关调节脂类代谢基因的表达；另一方面，可避免使用其它种类酶抑制剂所带来的不良反应，例如：他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂抑制辅酶Q、多萜醇和血红素A等生命物质的合成。例如，罗氏公司开发的OSC抑制剂Ro488071不降低试验动物辅酶Q10的水平(因而可避免他汀类药物的副作用)，并且没有补偿性地提高HMG-CoA还原酶等上游酶的活性(Pharmacol.Ther.127，19-40.)。

临床上，OSC抑制剂可以有效地抑制胆固醇的合成，从而控制血浆中胆固醇水平，进而降低动脉粥样硬化的发生几率。此外，OSC抑制剂还可用于治疗或预防心血管损伤引起的并发症，如冠心病、脑中风、脑梗死、心肌梗死和心绞痛等。OSC抑制剂还可用作抗真菌药物，因为在真菌体内，生物合成的甾醇是麦角甾醇，而哺乳动物生物合成的是胆固醇，两种甾醇之间生物合成羊毛甾醇的过程是共同的，可以预料OSC抑制剂也能够抑制麦角甾醇的生物合成。还有报道，OSC抑制剂对多种组织的肿瘤细胞具抑制活性，特别是人类胶质母细胞瘤细胞，这就说明OSC抑制很可能是潜在的抗肿瘤药物(J.Med.Chem.2012，55，4990-5002.)。

目前，已有报道，OSC抑制剂包括二苯基衍生物(公开在EP-464465)，氨基烷氧基苯衍生物(公开在EP-410359)，哌啶衍生物(J.Org.Chem.1992，57，2794-2803.)，萘烷衍生物、氮杂萘烷衍生物和1，2-二氢化茚衍生物(公开在WO/80/08450)，稠合呋喃类衍生物(公开在WO/96/11201)，氮杂环烷烃衍生物(公开在WO99/29669)，氨基烷基酰胺取代的环己基衍生物(公开在WO/2005/028427)。这些OSC抑制剂均为底物类似物抑制剂，尽管可以有效地抑制胆固醇的生物合成，但也会导致多种副作用，包括：皮肤和附睾组织的病变、白内障的形成和畸毒等。例如，OSC抑制剂U18666A对晶状体上皮细胞具有毒性，可能会导致白内障的形成(Toxicol.Pathol.29，174-179)。因此，临床上迫切需要开发更安全、有效的新型OSC抑制剂。

发明内容