[发明专利]3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的改进合成方法

说明书

技术领域

 本发明涉及一种甾体化合物的合成方法，特别是涉及一种3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的改进合成方法。

 

背景技术

3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮（甾体激素行业简称为氧桥物）是生产沃氏氧化物的前置中间体，而沃氏氧化物是生产氢化可的松、地塞米松、醋酸泼尼松、甲地孕酮等甾体药物的重要中间体，3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的质量直接决定着沃氏氧化物的收率和质量。

目前国内普遍采用的工艺是原料配比为1.0重量份双烯醇酮醋酸酯、10.0～12.5体积份甲醇、0.8～0.9重量份30%双氧水和碱性条件下反应约36小时后将甲醇蒸馏，然后加水析晶得到含量在95%左右、熔点仅为185℃左右的氧桥物。该工艺主要问题是双烯醇酮醋酸酯在甲醇中溶解度低，反应周期过长，氧桥物的质量较差，摩尔收率仅为90%左右。

中国专利CN102219825A公开了3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，主要是采用7.0重量份双烯醇酮醋酸酯、348.8重量份甲醇、91.6重量份30%双氧水的原料配比在34℃～35℃保温反应3～4小时，经减压蒸馏至溶液蒸干得到含量99%以上、熔点189℃以上的氧桥物。但由于该工艺所用的甲醇配比过大，应用于工业化生产时1000L反应釜中仅能投入10kg左右的双烯醇酮醋酸酯，并且需要每批进行蒸馏回收甲醇的操作；所用双氧水与双烯醇酮醋酸酯的摩尔比高达41：1，这样不仅造成浪费，而且在后处理蒸馏过程中特别是浓缩后期溶剂大部分蒸除导致过氧化物浓度越来越高，容易发生爆炸事故；而且氧桥物不够稳定，在溶剂大部分蒸除的情况下继续蒸馏很容易变质。其原因在于浓缩后期温度较高，体系中过氧化物浓度过高从而破坏了氧桥物的结构。该工艺未对体系中过氧化物进行淬灭反应就直接蒸馏浓干，这样增大了生产中出现坏料事故的可能性。

 

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种氢化可的松中间体3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，本发明的化学反应过程如式（1）所示：

                                                     

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种氢化可的松中间体3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，本发明提供的方法改用甲醇-二氯甲烷混合溶剂替代以往的甲醇单一溶剂，大幅降低了溶剂用量；通过控制双氧水的用量，在保证环氧化反应较快进行的前提下，有效控制了体系中过氧化物的浓度；通过母液套用，大幅减少了溶剂蒸馏的过程。本发明的方法具有生产成本低、减少了操作步骤、生产安全性和物料稳定性高、适合工业规模化生产的优点。

为达上述目的，本发明采取的措施如下：

一种氢化可的松中间体3β-羟基-16α，17α-环氧-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，将双烯醇酮醋酸酯投入混合溶剂中，控温分别依次滴加双氧水、碱水、双氧水、碱水，保温反应结束，降温离心，母液套用，滤饼水洗中性、烘干得到氧桥物产品。混合母液套用足够次数后的反应批次，在保温反应结束后降温，滴加入淬灭试剂，减压浓缩，加水析晶，离心水洗中性，烘干得到氧桥物产品。

所用混合溶剂为甲醇-二氯甲烷，其体积比为1:0.25～0.5。

所用混合溶剂的体积为双烯醇酮醋酸酯质量的3～5倍。

所用双氧水与双烯醇酮醋酸酯的摩尔数为2.0～2.2：1。

所用混合溶剂母液套用次数为1～9次。

所用淬灭试剂为硫代硫酸钠的水溶液。

本发明采用混合溶剂代替原有单一溶剂，加大了对原料双烯醇酮醋酸酯的溶解度，减少了溶剂用量和消耗，并大幅提高了反应釜的批生产能力；通过套用母液，省去了大量的溶剂蒸馏过程，提高了氧桥物的质量和收率；母液套用足够批次后，在反应结束后加入淬灭试剂再进行蒸馏，有效地保证了生产的安全性和避免了坏料事故的发生。

具体实施方式

以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。

实施例一

1、首批使用新鲜混合溶剂批次