[发明专利]1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及卡培他滨中间体1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法。

背景技术

 卡培他滨由瑞士罗氏（Roche）制药公司开发，于1998年以商品名希罗达（Xeloda)在美国，加拿大和瑞典等国家上市销售。目前我国已批准进口该产品，临床用于晚期乳腺癌，结、直肠癌以及其他实体瘤的治疗，希罗达的副反应较少，一般的不良反应常有疲乏，但严重者极少见，其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。

根据期刊及专利文献报道，已知的合成如结构式（                                               ）的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的方法如下：

Journal of Organic Chemistry 43(1), 161, 1978和Carbohydrate Research 338(4), 303, 2003中所述，以DMSO为溶剂经硼氢化钠还原得到1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖，该方法由于硼氢化钠价格贵，且易吸水导致操作不便，DMSO作为溶剂在反应中易被还原成二甲硫醚，该物有恶臭不利于环保故不利于工业化。

专利WO2009071726所述结构式(Ⅱ）的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的还原反应，使用的是价格昂贵且操作不安全的氢化铝锂作为还原剂，不利于工业化。

                               

美国专利US4340729所述，2，3-0-异丙叉基-1-0-甲基-D-核糖经过5-位溴代后，用Pd/C加氢还原得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖，由于收率低，成本高没有优势。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单、三废少、具有较强的工业应用价值的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，所得的产品收率高、纯度高。

   本发明的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法如下：

将1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶于2-甲基四氢呋喃中，然后加入硼氢化钾和聚乙二醇400，2-甲基四氢呋喃与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比为2～3:1；硼氢化钾与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为1.3～1.7:1；聚乙二醇400与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比为1～3:20，升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，降温加水分层，有机层用元明粉干燥以内，抽滤，滤液回收溶剂，得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖粗品，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品。

本发明的有益效果在于：操作简单，成本低，产品收率高，纯度高，成品气相色谱分析含量99.5%以上，易于工业化。

具体实施方式

实施例1

1000mL 三口烧瓶内依次投入2-甲基四氢呋喃（200.0g，234 mL）,1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖（100.0g，267mmol），硼氢化钾（18.7g，347mmol）, 聚乙二醇400（PEG400）（5.3g，13mmol）。升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，然后降温至室温加水（250mL）搅拌，静置分层，有机层经水洗（100mL×2）、元明粉干燥、抽滤，滤液回收2-甲基四氢呋喃得粗品60.3g，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品，成品气相色谱（GC）分析含量99.8%的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖（43.0g，收率85.0%）。

实施例2