[发明专利]2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及质子泵抑制剂关键中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备方法。

背景技术

2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐主要用于有机合成，2位的氯甲基与其它试剂（如巯基、氨基、酚等）反应得到各种衍生物。其衍生物如奥美拉唑 【Omeprazole, 化学名为 5-甲氧基-2-{[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2吡啶)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑-】 、左旋奥美拉唑（埃索美拉唑，Esomeprazole）、泰妥拉唑（Tenatoprazole，化学名为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并(4、5-b)吡啶）等。这些PPI抑制剂化学稳定性好，对组胺、 五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面，比H₂受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好，具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。该药无严重的副作用，耐受性良好，适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、 卓-艾氏综合症，是目前已发现的胃酸抑制剂中常用药。 

其还用于自家趋化素抑制剂（autotaxin inhibitors）的合成（WO2012024620）,用于治疗慢性炎症、自体免疫的疾病、纤维化疾病、神经疾病及肿瘤疾病等。

2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐是合成杂环类化合物重要中间体，现有的合成方法基本都是以卤代烷（二氯甲烷、氯仿）为溶剂，氯化亚砜为氯化剂，反应结束后蒸去溶剂，再加入另一种溶剂（丙酮、异丙醇、乙酸乙酯或其与石油醚、乙醚的混合溶剂），过滤、烘干得合格品，收率86~92.7%（DE3840372；ES2024357；CN101648907；精细化工，2004,21(1):67-69；中国医药工业杂志，2004,35(5):261-262；山西化工，2005,25(4):9-10）。这些方法中都要蒸去反应溶剂，再加入另一种结晶或分散性溶剂，蒸馏过程中产品易变质（主要是4-位甲氧基在酸性条件下脱甲基成为酚，杂质（Ⅲ）结构如下），会导致收率低下和产品不合格。而且溶剂回收率低下，造成较大的污染。

                                                

WO2004035565中也是以甲苯为溶剂、氯化亚砜为试剂、反应结束后加入甲醇除去过量的氯化亚砜得到产品的悬浮液。专利中并没有提及后处理。由于悬浮液中有较多的酸性气体，会使分离收率大大下降，有较多的盐酸盐以油状形势存在母液中。

而且以上文献中氯化试剂都用的是氯化亚砜，反应过程中放出大量二氧化硫，气味较重。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单、三废少、具有较强的工业应用价值的2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备方法，所得的产品收率高、纯度高。

本发明的2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备方法，步骤如下：

将2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶溶于甲苯中，配制质量浓度为20％～30％的2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的甲苯溶液，在0～10℃滴加质量浓度为40％～50%的三光气的甲苯溶液，2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与三光气的摩尔比为1：0.35～0.37，高效液相色谱监控反应，反应完毕后，滴加甲醇，2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶与甲醇的摩尔比为1：0.10～0.25，然后减压脱去酸性气体，反应液经离心、烘干得到2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐。

具体合成路线如下：

 

结构式（ ）为2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐；结构式（Ⅱ）为2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶。

本发明制备方法操作简单，三废少，以氯化试剂为三光气，反应过程中放出二氧化碳，更有利于环保，产品收率可达96.0％以上，纯度高。

具体实施方式

实例1