[发明专利]苯并吡啶类衍生物在制备抗HIV药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及苯并吡啶类衍生物在制备用于预防和/或治疗获得性免疫缺陷综合征的药物中的新用途。本发明进一步涉及苯并吡啶类衍生物在制备ZAP抑制剂中的新用途。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)又称为艾滋病，是一种由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)感染导致人体免疫机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合症。HIV攻击人体免疫系统中最重要的T4淋巴细胞，从而破坏人体的免疫系统并最终使其崩溃。当感染者的免疫功能受到病毒严重破坏而不能维持最低的抵抗能力时，则发展为艾滋病患者。迄今为止，全世界共有超过6000万人感染HIV，其中已有2200万人因发展艾滋病而死亡。

目前美国FDA批准用于临床的抗HIV药物及复方制剂主要分为三类。第一类是抑制HIV逆转录酶活性的药物，从结构上划分为糖苷类逆转录酶抑制剂和非糖苷类逆转率酶抑制剂；第二类是抑制病毒蛋白酶水解的蛋白酶抑制；第三类是阻止病毒进入的HIV进入抑制剂。目前临床上广泛使用的“鸡尾酒疗法”，即高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，联合使用第一类和第二类药物的应用来治疗艾滋病。但是这两类药物或其联合使用易于诱导HIV的耐药性，使越来越多的患者无法长期接受这些抗HIV药物的治疗。

而且，虽然通过HAART治疗艾滋病能够明显降低病毒的复制，但只能将患者的血浆病毒载量降低到一般方法无法检测的水平却无法完全清除病毒。因此，病毒在感染者体内依然存在，并且形成了病毒潜伏库(latent viral reservoir)。单一的HAART治疗很难彻底清除病毒，必须长期服药。而且长期药物治疗的副作用给病人带来的痛苦使得很多人难以坚持治疗。因此，完全清除HIV的病毒潜伏库才是彻底治愈HIV的最佳选择。

“Shock and kill”是一种通过外界刺激，促使潜伏感染的病毒启动转录和复制，然后通过免疫反应和治疗来促进HIV病毒清除的治疗策略。“Shock and kill”策略能特异性地激活病毒库中病毒的复制表达，同时又不激起全局的免疫反应，只是仅仅清除潜伏的感染细胞，达到最终彻底清除病毒的目的。这种策略已成为当今抗HIV治疗的首要任务(见Deeks SG.HIV:Shock and kill.Nature.2012Jul25;487(7408):439-40.和Deeks SG,Autran B,Berkhout B.et al.Towards an HIV cure:a global scientific strategy.Nat Rev Immunol 2012:12:607–14.CrossRef,CAS)。在长期的进化过程中，哺乳动物已经产生了各种机制来抑制HIV等逆转录病毒的感染和复制。锌指抗病毒蛋白(Zinc finger Antiviral Protein，ZAP)是一种宿主抗病毒因子，具有抗HIV等多种病毒的功能，广泛存在于鸟类和哺乳动物的多个组织中，在肝、肾和激活的T细胞中表达水平最高。ZAP通过抑制病毒mRNA的翻译并促进其降解来达到抗病毒功能：ZAP识别病毒RNA中的特定序列，并结合到靶RNA上，抑制病毒RNA的翻译，并且通过一系列细胞内RNA降解机制来启动病毒RNA的降解。研究发现，ZAP对HIV早期调控蛋白Tat、Nef等的翻译和mRNA的稳定性有显著的抑制活性(见Zinc-finger antiviral protein inhibits HIV-1infection by selectively targeting multiply spliced viral mRNAs for degradation.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2011,108,15834-15839和Zhu Y,Wang X,Goff SP,Gao G.Translational repression precedes and is required for ZAP-mediated mRNA decay.EMBO J.2012Nov 5;31(21):4236-46)。HIV早期调控蛋白Tat、Nef能反式激活HIV的转录。这提示，在HIV感染机体的进程中，ZAP对Tat、Nef的抑制作用会使得病毒在细胞中保持长期的低水平潜伏复制，从而促进潜伏感染的发生，即形成病毒潜伏库。因此，抑制ZAP的活性会使得病毒早期蛋白Tat、Nef大量产生，使发生了潜伏感染的HIV病毒启动复制。当病毒复制到一定的水平时，就可以启动所谓的“Shock and kill”策略，进而完全清除HIV病毒潜伏库，最终实现治愈AIDS的目的。