[发明专利]一种胸腺五肽的水溶液制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，特别是一种胸腺五肽的水溶液制剂及其在制备治疗慢性病毒性肝炎、肿瘤和其他免疫性疾病的药物中的应用，属于药物领域。 

背景技术

胸腺五肽（thymopent，TP-5）由5个氨基酸残基构成（Arg-Lys-Asp-Val-Tyr），这种结构与胸腺生成素（Tpymopoietin,TP）的49个氨基酸中的32-36位顺序相同，并已有资料证明TP-5是TP的功能活性片段，TP-5具有TP的相似生理活性。

胸腺五肽的药理作用：其为一种免疫调节药，其作用之一是诱导T细胞分化。它可选择性地诱导Thy-1-的前胸腺细胞转化为Thy-1+的T细胞。其T细胞分化作用由胞内cAMP水平升高介导。胸腺五肽的另一基本作用是对成熟外周血T细胞的特异受体结合，使胞内cAMP水平上升，从而诱发一系列胞内反应，这也是它免疫调节功能的基础。在正常机体状态下胸腺五肽显现免疫刺激作用，能显著增高脾淋巴细胞的E玫瑰花结形成率及转化率，对免疫应答的初次或再次反应的不同阶段都有增强作用，能增多IgM类型和IgG或IgA类型的抗体形成细胞。胸腺五肽还可增强巨噬细胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白细胞的酶和吞噬功能，升高循环抗体含量，增强红细胞免疫功能。胸腺五肽能活化CD₄和CD₈阳性细胞，使专一的Tc细胞寿命维持更长时间，同时也可活化Th细胞，诱导Ts细胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治疗作用与它增进TC细胞活性相关。在抗感染免疫中适量胸腺五肽可明显增加干扰素的产生，诱导和促进T细胞分化成熟；调节T淋巴细胞亚群比例使CD₄⁺/CD₈⁺趋于正常；增强巨噬细胞吞噬功能；增强红细胞免疫功能；提高自然杀伤细胞的活力；提高白介素2的产生水平与受体表达水平；增强外周血单核细胞γ干扰素的产生；增强血清中SOD活性。

    胸腺五肽的药理代谢：胸腺五肽（Arg-Lys-Asp-Val-Tyr）在制剂的体外制备过程中稳定，但其进入体内后迅速被血浆中的氨肽酶降解，t_1/2约30秒，降解产物为无活性的四肽（Lys-Asp-Val-Tyl）和三肽（Lys-Asp-Val）。但单次注射胸腺五肽后很快作用于靶细胞，通过胞内第二信使（CAMP）引起一系列级联反应，使体内效应能维持至数周，故能保证它在治疗中药效的维持。

    胸腺五肽的毒性：胸腺五肽是一种非常安全的药物，无论是皮下注射还是静脉给药，都极少有毒副作用，偶然产生的一些副作用也很轻微，如注射部位瘙痒和红斑，通常无需特殊处理就能自行消退。

胸腺五肽（TP-5）作为一种免疫调节剂，于1985年在意大利上市使用。但其水溶液制剂却因胸腺五肽在水溶液中的稳定性问题而困扰着制药研究行业。

目前有关胸腺五肽水溶液制剂的专利申请主要有：

1、申请号200510102991.5，发明名称“一种胸腺五肽的水溶液制剂及其用途”，公开了一种胸腺五肽的水溶液制剂、其制备方法及其在制备用于治疗慢性病毒性肝炎、肿瘤和其它免疫性疾病的药物中的应用。该制剂由胸腺五肽、药用辅料和水组成。其中胸腺五肽的规格可以是0.1-1000mg/支，体积可以是0.1-500ml。辅料可以选用但不仅限于甘露醇或者聚乙二醇等碳水化合物、各种环糊精、甘氨酸等20种人体氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸盐或者醋酸盐等缓冲盐类等等。并具体公开了pH值7.05，由0.5-250mg胸腺五肽、5-50mmol/L磷酸缓冲液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸钠（EDTA）、0.5-5%的氯化钠组成的水溶液制剂。稳定性试验（包括影响因素试验、加速试验和长期试验）表明：该水溶液制剂对光和温度都特别敏感，需遮光，并在冷处（2-10℃）保存。