[发明专利]利奈唑胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种低成本、操作简单的利奈唑胺的合成方法。

背景技术

利奈唑胺(linezolid，商品名Zyvox、斯沃)，化学名（(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺），是由美国Pharmacia&Upjohn公司（后被辉瑞公司收购）研制生产的新型噁唑烷酮类合成抗菌药，美国FDA于2000年4月18日批准该药上市。本品为美国40年来第一个被批准用于治疗甲氧西林耐药金葡球菌感染的药物。该药在体内外对引起社区和院内感染的各种革兰氏阳性细菌均具有高度抗菌活性。该药可治疗院内感染性肺炎、皮肤及软组织感染、社区感染性肺炎等疾病，另外，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物，而且毒性很小，使用安全简便。利奈唑胺的药物结构和作用机制独特，为细菌蛋白合成抑制剂，不影响肽基转移酶活性，而是选择性结合于50S亚单位核糖体，即作用于翻译的起始阶段，干扰包括mRNA、30S核糖体及起始因子2、3和fMettRNA等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌合成蛋白。因此不易产生耐药性。该药已经在我国上市，具有比较良好的市场前景。

目前文献报道合成利奈唑胺最具代表性的合成方法有：

（一）由厄普约翰公司申请的专利WO9507271，此专利中公开了利奈唑胺的首次全合成路线。

该化合物专利中公开的合成路线所用方法成熟可靠，但是仍然存在不利于放大生产的因素。体现在：1）使用的正丁基锂属于极易燃试剂，且对溶剂的要求很高，不适于大量使用；2）使用的叠氮钠属于高毒性高爆炸性试剂，不适于大量使用；3）路线中包含的步骤较多，操作起来较为繁琐而且不具经济性等。

（二）法玛西雅厄普约翰美国公司专利WO9924393的合成路线

该化合物专利工艺步骤简单，但反应步骤中涉及了高温、低温反应，有一定的研究价值，但是工业化较困难。

（三）WO2005099353利奈唑胺的合成路线

此路线原料易得，但是反应过程中使用了叠氮钠，是高毒性、高爆炸性试剂，危险性大。该合成路线还使用到钯碳催化氢化，操作危险。该合成路线不适合工业化生产。

发明内容

本发明目的是提供一种反应步骤简单、反应条件温和的、适合工业化生产且产率更高的利奈唑胺的合成方法。

本发明所提供的利奈唑胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和醋酸酐在有机溶剂A中，在碱性化合物M作用下，经乙酰化制得(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷，所得产物经后处理后备用；

（2）以(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯为底物，在碱性化合物N与催化剂作用下，在有机溶剂B中，加入步骤（1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷环合制得利奈唑胺。

优选的，所述步骤（1）所用的碱性化合物M选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，所述步骤（2）所用的碱性化合物N为叔丁醇锂，所述催化剂选自甲醇。

优选的，所述后处理是用盐酸水溶液将反应液中和至中性。

优选的，所述步骤（1）中所用的有机溶剂A选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈和/或异丙醇；优选二氯甲烷。

优选的，所述步骤（2）中(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷是分批加入，优选在3-5小时内加完。

优选的，所述步骤（2）中的有机溶剂B选自四氢呋喃、乙酸乙酯、苯乙烯和或三乙醇胺，优选四氢呋喃。

优选的，所述步骤（1）中加入醋酸酐时，反应温度控制在25℃-50℃，优选38-45℃。

优选的，所述步骤（2）中，加入步骤（1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷时反应保温在0±10℃，优选0±5℃，更优选2±5℃，继续反应3-10小时，然后自然升到10-20℃反应约20-60小时。

特别优选的，所述步骤（2）中，加入步骤（1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷时反应保温在0±5℃，更优选0±5℃，继续反应4-5小时，然后自然升到10-20℃反应约40小时。