[发明专利]利用手性硼催化剂选择性还原制备(-)α-那可丁

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及利用手性还原剂选择性地还原制备那可丁。

技术背景

(-)-α-那可丁[noscapine or(-)-α-narcotine]是罂粟属植物阿片中的异喹啉类生物碱，用作镇咳药已有近100年历史.近期在对秋水仙碱相似结构化合物的随机抗肿瘤作用筛选中发现了那可丁的抗肿瘤活性，那可丁及其衍生物抗肿瘤作用机制是通过影响微管动力学性质，从而起到抗肿瘤作用.那可丁及其四氢异喹啉类衍生物的研究近年来成为热点领域。

长期以来那可丁的获取一直通过植物提取，而罂粟作为那可丁的唯一植物来源，一直受到严格的管制。天然存在的那可丁是苯酞类四氢异喹啉类的代表药物，其1位和9位具有两个手性碳.其绝对构型是(1R，9S)，

1911年，Robinson等(J.Chem.Soc.，1914，105，2085)以cotrnine与Me-conine直接发生缩合，首次报道了(±)那可丁的合成。该方法会产生4个立体异构体

而这四个异构体的分离纯化是及其困难的，往往要通过带有手性填料HPLC制备来获得，这一方法只适合于实验室，不能应用于规模化生产。选择性合成(-)-α-那可丁至今没有任何报道。

手性有机催化剂具有高产率与选择性、反应条件温和及对环境友好等特点，在药物合成领域日益受到关注。通过硼试剂的参与，实现特定构型手性化合物的合成，是获得高光学纯度化合物的一种重要途径.硼试剂参与的立体选择性还原反应已被广泛应用于手性药物及其中间体的合成中，如目前全球年销售额达数十亿美元的他汀类降血脂药物，通过阻断胆固醇肠吸收的降血脂药依替米贝(Ezetimibe)，化疗止吐药阿瑞匹坦(Aprepitant)，具有抗菌和抗肿瘤作用的甾体类化合物角鲨多胺(Squalamine)以及作用于细胞微管的新型抗肿瘤药物埃坡霉素(Epothilone)等.常用的手性硼试剂包括手性噁唑硼烷和蒎烯类硼烷。

恶唑硼烷类化合物是不对称催化还原反应中重要的手性催化剂，1981年，HIRAO A等和ITSUNO S等发现其催化活性，1987年，COREY E J等确定其催化机理，该类化合物被称作CBS催化剂。这一重要的不对称合成方法的优点是反应条件温和、反应速率快、选择性极高，并且回收方便，回收率也较高。常用的催化剂为：

蒎烯衍生的手性有机硼还原试剂是由α-或β-蒎烯和各种硼烷反应生成的一类化合物，这类还原剂利用分子中蒎烷基的空间位阻因素控制反应的立体选择性。常用的催化剂为：

发明内容

本发明充分利用了那可丁合成过程中的亚胺中间体易共振消旋的特性，借鉴手性拆分原理，提出了动态手性还原设想。通过特定的手性还原剂与亚胺络合从四个立体异构体中选择性地还原出(-)-α-那可丁。其原理如下(scheme1)所示：

关键中间体亚胺的合成如scheme2所示，以2-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)乙胺为起始原料(合成方法参见CN102690253)，与4，5-二甲氧基-3-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-羧酸反应得到4，5-二甲氧基-N-(2-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)乙基)-3-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-甲酰胺，再在三氯氧磷中关环得到亚胺(6，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-7，8-二氢-[1，3]二噁唑并[4，5-g]异喹啉-5-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮)

亚胺在二氯甲烷中在手性硼试剂参与下与硼烷反应，控制反应温度和反应时间得到相应的胺。表1中列出了各催化剂的还原效果。(表中所有实验均以二氯甲烷为溶剂，1M硼烷四氢呋喃溶液还原于-20℃反应10小时得到)

表1：各种手性催化剂对那可丁的还原选择性