[发明专利]降低嗜酸性粒细胞水平的方法

说明书

本申请是国际申请PCT/US2008/006156，国际申请日2008年5月14日，中国国家阶段申请号200880023367.8，名称“降低嗜酸性粒细胞水平的方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及降低人对象的嗜酸性粒细胞水平的方法。

背景技术

嗜酸性粒细胞与多种疾病有关，包括变应性疾病，认为这种细胞在变应性疾病，如慢性支气管哮喘和特应性皮炎的发病中起到重要作用[Adv.Immunol.，39，177(1986)，Immunol.Today，13，501(1992)]。除上述疾病外，嗜酸性粒细胞也涉及通常称为嗜酸性粒细胞过多综合征(HES)的疾病，如嗜酸粒细胞增多、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性白血病、嗜酸性粒细胞性肉芽肿和基穆拉病[Ann.Intern.Med.，97，78(1982)]。

嗜酸性粒细胞性肉芽肿是非成瘤性隐原型病变，它是溶骨性病灶，已知与显著的组织嗜酸粒细胞增多相关联[U.S.Armed Forces Med.J.，2，1085(1951)]。按照日本的骨肿瘤患者记录(1972-1984)，404位骨肿瘤患者中379位(93.8%)出现嗜酸性细胞性肉芽肿。嗜酸性粒细胞性肉芽肿早期主要包括嗜酸性粒细胞和组织细胞，晚期的肉芽肿包括纤维化，或者可发展成纤维性肺。因此，除炎性疾病如变态反应外，嗜酸性粒细胞可引起其它各种疾病。

白介素-5(下文称为IL-5)、白介素-3(下文称为IL-3)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(下文称为GM-CSF)是细胞因子家族成员，它们参与调节嗜酸性粒细胞的分化、增殖和活化。在这些细胞因子中，已知IL-5特异性作用于嗜酸性粒细胞，并特异性诱导终末分化[Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，85，2288(1988)]。

体外，IL-3和/或GM-CSF可激活嗜酸性粒细胞或延长其存活期[J.Clin.Invest.，81，1986(1988)]。而且，IL-3和/或GM-CSF的主要作用还有从髓细胞样干细胞诱导不成熟的嗜酸性粒细胞[Blood，76，1956(1990)]。而且，趋化因子如嗜酸性粒细胞趋化蛋白和RANTES(受激活调节正常T细胞表达和分泌因子)诱导嗜酸性粒细胞向发炎部位的趋化性[Clin.Exp.Allergy，26，1005(1996)]。在变应性支气管炎中，干细胞因子(下文称为SCF)参与嗜酸性粒细胞的累积。除IL-5外，有许多因子影响嗜酸性粒细胞功能。

嗜酸性粒细胞分为以下亚组，即正常密度嗜酸性粒细胞和低密度嗜酸性粒细胞。嗜酸性粒细胞活化后是低密度嗜酸性粒细胞[Immunology，47，531(1982)]。低密度嗜酸性粒细胞也称为活化的嗜酸性粒细胞。已报道，在HES患者外周血中嗜酸性粒细胞除发生数量改变外，也发生性质改变[Clin.Exp.Immunol.，24，423(1976)]。活化的嗜酸性粒细胞与HES症状的严重性有关[Am.J.Cardiol.，52，321(1983)]。除HES患者外，也在支气管哮喘患者的外周血和支气管肺泡灌洗液(BALF)中发现活化的嗜酸性粒细胞[Am.Rev.Respir.Dis，132，981(1985)]。活化的嗜酸性粒细胞(低密度嗜酸性粒细胞)上表达各种受体，如细胞因子受体[J.Immunol.，142，4416(1989)]。与正常密度嗜酸性粒细胞相比，这些低密度嗜酸性粒细胞对IL-5的敏感性升高[Clin.Exp.Immunol.，85，312(1991)；J.Exp.Med.，172，1347(1990)]。

也知道上述活化的嗜酸性粒细胞在没有诱导嗜酸性粒细胞分化和增殖的细胞因子的体外条件下能够存活[J.Exp.Med.，170，343(1989)]。因此，活化嗜酸性粒细胞的性质类似于浸润组织，例如肺泡的那些嗜酸性粒细胞[Int.Arch.Allergy Immunol.，120，91(1999)]。尚不了解活化的嗜酸性粒细胞变成细胞因子依赖性的原因的详细解释，然而，其脱粒和存活期延长可能是由除IL-5以外的各种重要功能分子诱导的。

对参与嗜酸性粒细胞分化或增殖的细胞因子或趋化因子有抑制活性的物质被认为是抑制嗜酸性粒细胞功能的物质。然而，在大多数情况下，这些物质对被激活并浸润到发炎区域的细胞因子依赖性嗜酸性粒细胞不起作用。因此，嗜酸性粒细胞特异性抑制和诱导活化嗜酸性粒细胞的细胞死亡是抑制任何嗜酸性粒细胞功能的必需步骤。然而，迄今为止没有任何消炎剂能诱导活化的嗜酸性粒细胞凋亡。