[发明专利]鲁比前列酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种低成本、高纯度且适合工业化生产的鲁比前列酮的制备方法。

背景技术

鲁比前列酮，全名：(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并[b]吡喃-5-基)庚酸，英文名：Lubiprostone，是由Sucampo公司开发的一种治疗便秘型肠易激综合征药物，美国FDA于2006年4月18日批准上市。本品为一种氯离子通道激活剂，主要适用于慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征的治疗。其结构如下：

到目前为止，文献报道的鲁比前列酮及其衍生物的合成路线主要有六条，根据连接含氟和不含氟侧链的顺序不同，可分为2类，具体内容见下表。

在上述文献报道的鲁比前列酮制备方法中，US6265440提到的合成条件用到了剧毒试剂乙醇铊和苯，不适合工业化生产；而其余文献在最后一步合成鲁比前列酮时，都采用了钯碳氢化，该方法容易在成品中引入两个还原杂质1和2（结构如下），从而造成产品纯度低，提纯困难。

因此开发一条能够解决上述难题的工艺路线具有重要的意义和价值。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种制备高纯度鲁比前列酮的方法，所述方法包括：

（1）如式（IV）所示的化合物经还原，得到如式（III）所示的化合物，

（2）如式（III）所示的化合物经氧化，得到如式（II）所示的化合物，

（3）如式（II）所示的化合物在酸的存在下水解、关环，得到如式（I）所示的鲁比前列酮。

本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备鲁比前列酮的方法，其中步骤（1）所用的还原体系为钯碳（5%）氢化、钯碳（10%）氢化和/或兰尼镍氢化，优选钯碳（10%）氢化；

所述还原过程中所用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶剂，优选乙酸乙酯；

步骤（1）的反应温度为0～50℃，优选20～30℃。

步骤（2）的氧化过程所用的氧化剂选自PCC、戴斯马丁氧化剂、草酰氯-二甲亚砜，优选戴斯马丁氧化剂。

步骤（2）的氧化过程所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和苯，优选二氯甲烷。

步骤（2）的反应温度为-80～30℃，优选20～30℃。

步骤（3）所用的酸选自磷酸、醋酸、盐酸和硫酸，优选磷酸，所用的水解溶剂选自乙腈和水、乙醇和水、丙酮和水或甲醇和水的混合液，优选乙腈和水的混合物，所用的温度选自-20～10℃，优选0～5℃。

本发明提供了一条新的制备鲁比前列酮的工艺路线，即如式（IV）所示的化合物经还原得到如式（III）所示的化合物；然后，如式（III）所示的化合物经氧化得到如式（II）所示的化合物；之后，在酸的存在下水解、关环，得到如式（I）所示化合物。本工艺采取先还原再氧化的操作，成功地克服了现有合成路线中的缺点，具有工艺可操作性强、收率高、成本低、所得样品纯度高等优点，是一条具有很好的工业化前景的工艺路线。

附图说明

图1为本发明制取的鲁比前列酮的¹H-NMR谱图。

图2为本发明制取的鲁比前列酮的HPLC谱图。

具体实施方式

为了更好地理解本发明的内容，下面将结合具体的实施例进一步说明。

实施例1：7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸（III）的合成

将140g化合物（IV）溶于280ml乙酸乙酯中，加入10%Pd/C（50%H₂O）50g，抽换氢气，室温常压反应2小时，过滤，滤液减压浓缩得7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸（III）140g，白色固体，直接投入下步反应。¹H NMR(200MHz,CDCl₃):δ(ppm):4.71-4.58(1H,m),4.18-3.96(2H,m),3.96-3.60(2H,m),3.60-3.42(1H,m),2.35(2H,t,J=7.6Hz),2.13-1.17(30H,m),0.93(3H,t,J=7.2Hz)。