[发明专利]一种阿法替尼的制备方法

说明书

本发明专利可参考本申请人同日递交的另外两件发明专利申请，其名称分别为“阿法替尼中间体的制备方法”以及“阿法替尼的制备方法”。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼的制备方法。

背景技术

阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，其属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道，商品名为Tovok。

阿法替尼(Afatinib，I)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。

勃林格殷格翰公司的原研的世界专利第WO0250043A1号和第WO03094921A2号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(IV)为起始原料，在碱性催化剂叔丁醇钾催化下与S-3-羟基-四氢呋喃发生卤素氟的取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(V)；中间体(V)经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物(VI)；该化合物(VI)与溴代巴豆酸酰氯发生酰胺化反应得到中间体(VII)，该中间体(VII)经过与二甲胺的胺化反应，得到阿法替尼(I)。

由此看出，阿法替尼制备技术的关键是喹唑啉母核的结构设计和成环时机的选择。目前阿法替尼的制备方法，是通过4-位官能团化的喹唑啉母核(IV)依次进行7-和6-位的官能团修饰。该方法是先制备喹唑啉母核，再进行侧链官能团转换。该方法由于步骤较多，总收率也较低，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。

发明内容

本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种改进的阿法替尼的制备方法，该制备方法简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿法替尼(4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，I)的制备方法，

其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：首先4-氟-3-氯苯胺和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行缩合反应形成希夫碱(III)，然后所述希夫碱(III)直接和2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)进行环合反应，制得所述阿法替尼(I)。

所述缩合反应的原料4-氟-3-氯苯胺和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的投料摩尔比为：1∶1-2，优选1∶1.4。

所述缩合反应的催化剂为甲酸、乙酸、甲基磺酸、硫酸或磷酸，优选乙酸。

所述缩合反应的温度为0-150℃，优选100-110℃。

所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃，优选甲苯。

所述环合反应中，2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)与4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.2-1.4。

所述环合反应的温度为0-150℃，优选120-130℃。

所述环合反应的溶剂为甲酸、乙酸或上述两种酸分别与甲苯形成的混合溶剂，优选乙酸或乙酸和甲苯的混合溶剂。

所述环合反应的后处理所涉及的碱性中和剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氨水或三乙胺，优选氨水。

相比于现有技术，本发明所涉及的阿法替尼的制备方法，其优点主要是通过经济易得的原料，将缩合和环化合并反应，使制备过程更加简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

具体实施方式