[发明专利]β-羟基硫类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机中间体的合成领域，该种方法主要应用于环氧化合物与硫酚、硫醇反应制备β-羟基硫类化合物的过程中。

背景技术

β-羟基硫类化合物是用于合成天然药物和合成类药物的重要中间体，特别是对于如LTC4（5-羟基-6-S-谷胱甘基-7，9，11，14-二十碳四烯酸）和LTD4（5-羟基-6-S-胱甘基-7，9，11，14-二十碳四烯酸）的白细胞三烯的合成，起到了极其重要的作用，目前β-羟基硫类化合物的合成方法是在催化剂存在下，于质子性溶剂中，硫醇作为亲核试剂进攻环氧化合物发生亲核取代开环反应。现有技术中制备β-羟基硫类化合物的方法主要有四大类。

第一类是路易斯酸，例如：MgCl₂、InCl₃、ZnCl₂、LnCl₃、CoCl₂、LiClO₄、CaF–celite、AlPW12O40等，以MgCl₂作为催化剂为例，合成路线如下：

反应需0.2个当量的MgCl₂作为催化剂，CH₂Cl₂作为溶剂，氮气氛围下室温搅拌19-34h，然后加水洗涤除去MgCl₂，再用饱和氯化钠溶液洗涤，之后用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩柱色谱分离。此类方法反应时间长，需要用到有毒性的溶剂，区域/立体选择性差，目标化合物收率低且产生大量对环境危害很大的无机盐。

第二类是一些非均质的催化剂，以良好的空间/位置选择性、高效的催化活性而被越来越注重。例如CU/MgO,Ga–Li–BINOL(GaLB)、Scandium-bipyridine、Indium-bipyridine,Ti–Ga–Salen等。以异双金属Ti–Ga–Salen体系作为催化剂为例，反应过程在-20℃至-40℃进行，1-4h反应完毕，需要5%-10%当量的催化剂。合成路线如下：

此类催化剂大多含有剧毒的过渡金属，对环境危害很大且价格昂贵；低温反应操作困难，过渡金属被毒化难以回收重复使用，因而工业化应用前景不足。

第三类是以室温离子液体作为催化剂，来制备β-羟基硫类化合物。离子液体具有较好的热稳定性、蒸汽压低、对有机和无机化合物具有良好的溶解性及易于产物分离回收等优点被广泛应用于各类有机合成反应。以[Bmim]BF4为例，50℃环氧化合物与硫酚在离子液体中搅拌反应6h，反应结束后产物用有机溶剂萃取，柱色谱分离，离子液体减压浓缩回收使用，合成路线如下：

此种方法反应时间长，产率低，合成离子液体工艺复杂且成本高。

第四类方法是在微波的辅助下，使用蒙脱土K-10作为催化剂来制备β-羟基硫类化合物，合成路线如下：

此种方法在微波辅助下进行，副反应较多难以控制，选择性不高，目标化合物产率低。

发明内容

为克服现有技术存在的生产成本高、污染严重、使用有毒的溶剂或催化剂、高温高压危险系数大、产率低选择性差等不足，本发明提供一种(C₄H₁₂N₂)₂[BiCl₆]Cl·H₂O催化下的β-羟基硫类化合物的合成方法，此方法操作简便，催化剂活性高且可以多次回收重复使用，区域选择性好，目标化合物产率高，无溶剂反应避免了有毒溶剂的使用，工业生产前景广阔。

β-羟基硫类化合物的合成方法，以(C₄H₁₂N₂)₂[BiCl₆]Cl·H₂O作为催化剂，无需溶剂，在搅拌、加热条件下，环氧化合物与苯硫酚衍生物亲核开环，一步反应直接制得β-羟基硫类化合物。

合成路线如下：

环氧化合物取代基R₁是-CH₃、-CH₂Cl或-Ph；则相应地，所述的环氧化合物是环氧丙烷、环氧环己烷、环氧氯丙烷、1,2-环氧苯乙烯；

所述苯硫酚的衍生物是苯环上的氢原子被取代的衍生物，取代基R₂是4-CH₃、4-Cl或者4-H；