[发明专利]一种载运多烯紫杉醇的靶向纳米脂质核胶束及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种载运多烯紫杉醇的靶向纳米脂质核胶束及其制备方法和应用，属于靶向给药技术领域。

背景技术

多烯紫杉醇(Docetaxel)又名多西紫杉醇、多西他赛(商品名：泰素帝，Taxotere)，是从浆果紫杉的针叶中所提取的化合物紫杉醇再经过结构修饰而合成的化合物，为白色粉末状固体，难溶于水。本品属于紫杉烷类新型抗肿瘤药物，其抗肿瘤机制与紫杉醇相同，都是通过形成非功能性微管束，破坏有丝分裂和细胞增殖，但活性约为紫杉醇的2倍，是现有药物中治疗转移乳腺癌和非小细胞肺癌最有效的单剂化疗药物(Breast Cancer Res Tr,2005,94:279-284.)。但因其具有高度亲脂性，不溶于水，使用时常用聚山梨酯80和乙醇增溶，临床应用中大部分病人出现剧烈的过敏反应；聚山梨酯80会与一些联合使用的药物发生瞬间相互作用，在使用多烯紫杉醇注射液治疗的同时，需要使用皮质激素和H1、H2受体拮抗剂(如口服地塞米松和H2受体拮抗剂西咪替丁、苯海拉明)，以消除不良反应的发生(Food and Drug Administration,1997:2204-2207.)；此外，作为抗肿瘤药物，多烯紫杉醇本身具有较大的不良反应，这些因素都极大的限制了其进一步应用。因此，为了增大多烯紫杉醇的溶解度，提高其对肿瘤部位的靶向性，减小副作用，提高其治疗效果，亟需开发一种新的安全有效的递药系统。

脂质核胶束(Lipid core micelles)是靶向给药系统中的一种新剂型，是目前药剂学领域中的热门研究对象。它是以两亲性聚合物的亲水端为外壳、疏水端为内核形成的胶束，它可以将药物选择性地运送到肿瘤部位，发挥治疗作用，同时减少药物在正常细胞、组织或器官的蓄积，从而达到提高疗效、减少毒副作用的目的。脂质核胶束具有众多优点，比如核的疏水作用强，稳定性好，对亲脂性药物的载药量高；粒径小，在10-80nm之间，通过EPR效应使药物蓄积于肿瘤组织，实现被动靶向作用(J Drug Targeting,2003,11(2):87-92.)；临界胶束浓度低，体内给药后稀释稳定性好；制备材料合成简单，易于规模化和商业化；与血浆作用48h后仍能保持其粒径稳定性，适宜用作静脉给药(Pharm Res,2002,19:1424-1429.)；外壳与特异性配体相连后，能通过主动靶向更有效地提高包载药物的生理效应(Mol Pharm,2008,6(2):468-479.)等。

在众多特异性配体当中，近年来研究发现，肿瘤组织不同于正常组织，其血管系统过度表达细胞外基质结合整合素受体如αvβ3和αvβ5等，成为化疗药物治疗的新靶点。RGD肽是一类含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)的短肽，能够介导细胞与细胞外基质及细胞之间的相互作用，识别表达在肿瘤血管和肿瘤细胞表面的αvβ3受体。据报道(J Nucl Med,2008,49(2):255-259.)，乳腺癌血管及肿瘤细胞表面αvβ3受体表达均较高。此外，RGD肽与药物直接相连(Eur J Nucl Med Mol Imaging,2008,35:1489-1498.)，RGD介导的载药空间免疫脂质体(J Control Release,2005,107:262-275.)在体内外实验中均显示出良好的肿瘤抑制效果，RGD介导的阳离子纳米粒(Bioconjugate Chem,2009,20:1270-1280.)也在体外实验中显示出良好的肿瘤靶向性。因此，RGD肽适宜用作肿瘤治疗系统，尤其是乳腺癌治疗的靶向功能分子。在已公开或授权的国内外专利中，国内的有：注射用整合素配体修饰的载药肿瘤靶向阳离子聚合物(CN101284133)，其涉及的药物载体为聚乙二醇-聚乙烯亚胺或聚酰胺树状分子等阳离子聚合物；RGD-脂肪胺系列化合物作为肿瘤靶向载体材料的制备及应用(CN101538312)；RGD-脂肪醇系列化合物作为肿瘤靶向载体材料的制备及应用(CN101401941)；脂肪酰-RGD引导的多烯紫杉醇靶向脂质体的制备和应用(CN102250205A)等。国外专利中，已有RGD介导抗肿瘤药物的磁性纳米粒(US7329638)；RGD介导pH敏感或温敏性纳米粒(US7371781)；用于肿瘤显像的RGD介导的全氟纳米粒(US7566442)及RGD介导阳离子聚合物纳米粒(US2009142842A1)等专利，但尚未见RGD肽介导的以两亲性聚合物为载体材料的脂质核胶束递药系统的相关报道。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种载运多烯紫杉醇的靶向纳米脂质核胶束及其制备方法和应用。