[发明专利]一种含洛哌丁胺或其盐酸盐的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术制备领域，具体涉及一种采用洛哌丁胺或其盐酸盐和特定的粘合剂形成的稳定的颗粒状药物组合物及其制备方法。 

背景技术

洛哌丁胺盐酸盐如下面的结构式(I)所示： 

结构式(I)其在化学上被称为N,N-二甲基-α,α-二苯基-4-（对氯苯基）-4-羟基-1-洛哌丁胺盐酸盐，其化学结构类似氟哌啶醇和哌替啶，但治疗量对中枢神经系统无任何作用，对肠道平滑肌的作用与阿片类相似，可抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动；可减少肠壁神经末梢释放乙酰胆碱，通过胆碱能和非胆碱能神经元局部的相互作用，直接抑制蠕动反射；可延长食物在小肠的停留时间，促进水、电解质及葡萄糖的吸收，抑制前列腺素、霍乱毒素和其他肠毒素引起的肠过度分泌。此外，还可增加肛门括约肌的张力，可抑制大便失禁或便急。 

本发明所涉及的溶液组合物临床上用于儿童急性痢疾的治疗。与我国相比，日本在治疗儿童急性痢疾方面有较大进展，日本于1988年10月批准了盐酸洛哌丁胺干糖浆剂用于儿童急性痢疾的治疗，但对该制剂在药品稳定性试验之一的加速试验条件下（温度40℃，相对湿度RH75%）进行6个月的稳定性试验，试验结果表明，制剂中的盐酸洛哌丁胺降解产物量明显增加，且最大降解产物超过0.5%。在日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构公开的盐酸洛哌丁胺颗粒剂说明书中提到其处方组成为精制白糖、硅铝酸镁、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、香料等，但没有说明或暗示将洛哌丁胺盐酸盐用普通的制剂化方法制备制剂的时候，在制备的制剂中，作为活性成分的盐酸洛哌丁胺会较 显著地随时间推移而分解。 

在由我国食品药品监督管理局公开发行的《化学药物杂质研究的技术指导原则》中对制剂中杂质限度进行了描述。根据该文献，当制剂中有效成份的每日给药剂量低于10mg 时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为1.0%（以药物中所包含的最大降解产物的百分比计）或50μg( 以最大降解产物的日摄取总量计) 中较低的一个。因此，一般可以在不需要对药物降解产物进行任何安全认证的情况下来确定降解产物的限值 

目前，在日本上市销售的盐酸洛哌丁胺制剂为0.05%的颗粒剂，其适用人群为儿童，用量为每公斤体重每日剂量为0.02~0.04mg盐酸洛哌丁胺，根据儿童的生理特点，确定盐酸洛哌丁胺每日给药剂量低于10mg。为了使该制剂具备不需要对药物降解产物进行任何安全认证又能保证药物安全的特征，我们认为盐酸洛哌丁胺的最大降解产物的量与盐酸洛哌丁胺以及其降解产物的总量之比应该被设定为0.5%或更低，考虑到批次间的差异和试验误差，应该将该比值控制在0.4%以下（含0.4%）。 

发明内容

本发明的目的是提供一种当将洛哌丁胺或其盐酸盐提供于临床时能够抑制随时间推移的分解的稳定的洛哌丁胺或其盐酸盐的颗粒状药物组合物。 

本申请的发明人在将洛哌丁胺盐酸盐作为针对儿童急性痢疾的优良的治疗剂进行开发的时候，通过湿法制粒法等使用本领域技术人员通常使用的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(下面称为PVP) 或羟丙甲基纤维素(下面称为HPMC) 进行药物包覆而获得药物制剂，并在属于一般的稳定性试验之一的加速试验条件下(温度40℃、相对湿度RH 75%)，对所获得的制剂进行了6个月的稳定性试验。其结果显示相对于洛哌丁胺盐酸盐和其降解产物的总量，洛哌丁胺盐酸盐最大降解产物的生成量超过了0.5%。 

本发明人认识到：用这类一般的药物制造方法难以获得药学上十分稳定的洛哌丁胺盐酸盐制剂。 

在这种技术水平下，本发明人深入研究了洛哌丁胺盐酸盐制剂的稳定性问题，并得知了令人意想不到的事实，即在制剂制造过程中产生的非晶体形式的洛哌丁胺是药物活性成分随时间推移而分解的主要原因，通常使用的粘合剂PVP、HPMC 等与洛哌丁胺非晶体的生成具有 很大的关系。 

在进一步对洛哌丁胺盐酸盐制剂稳定性的研究过程中，本发明人首先意外地发现，在使用聚乙二醇( 别名Macrogol，下面简称为PEG) 等具有氧化乙烯链的物质作为粘合剂使用时，尽管PEG 本身通常是作为将药物非晶体化目的使用的物质，但是通过抑制洛哌丁胺的非晶体化，可以制造出能够抑制洛哌丁胺随时间推移的降解的制剂。