[发明专利]含有改性的赋形剂的药物组合物

说明书

本申请是申请号为200380103616.1、申请日为2003年11月17日、发明名称为“含有改性的赋形剂的药物组合物”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物组合物。更具体地说，本发明涉及药物上可接受的赋形剂的应用，所述的赋形剂由(i)改性的液体载体和(ii)未改性的载体组成，其中改性的液体载体与基本上不可氧化的载体的体积比为0.00001:99.99999－小于0.01:99.99，它们使得所述组合物具有可预计的持续释放特性。

背景技术

在药物领域中，药物递送是与药物活性具有同样意义的要素。许多在体外活性明显的药物或生物活性剂在临床水平上因不能制备、储存或或不能将生物活性剂在足够的时间期限内以有效浓度递送至作用部位而不能使用。

用于生物活性剂的稳定储存和有效递送特性的赋形剂极为有用。本领域技术人员会理解储存稳定性和有效递送特性在某种程度上对生物活性剂、给予生物活性剂所针对的状况和治疗对象所呈现的状况是特异性的。

在下列文献中考虑到了持续释放或基于油的制剂：WO97/49402(Vlaminck)；WO94/00105(Sabater)；US4,297,353(Hawkins)；US5,019,395(Mahjour)；US5,739,159(Wolf)；US5,162,057(Akiyama)；WO96/20698(Levy)；将这些文献的教导引入本文作为参考。还引入了WO98/41207(Brown)作为参考，在该文献中提出了将抗生素经皮下给药入动物耳部。

US5,721,359中公开了分子结晶头孢噻呋游离酸(CCFA)，它是用于哺乳动物且特别是可食用动物(例如牛、绵羊、山羊和猪)的头孢菌素类抗生素。该专利提示可以生产CCFA的油混悬液以便对可食用动物给药，其中所述的油为植物油。该专利中公开的这些油以其天然形式使用。这种分子超过其它抗生素、特别是头孢噻呋家族的那些抗生素的优点在于可以将其用于制备持续释放药物组合物。然而，US5,721,359中所述制剂的持续释放特性在使用天然植物油的直接的生产后产物释放活性药物方面不易于预计和再现。US专利申请2002/0110561中公开了由a)改性的液体载体和b)基本上不可氧化的载体组成的持续释放制剂，其中改性的液体载体与基本上不可氧化的载体的体积比为0.01:99.99－90:10，这为该组合物提供了可预计的持续释放特性。

尽管有上述教导，但是本领域中仍然存在对提供生物活性物质的持续释放递送且其中释放特性在制备产品后立即可预计和可再现的药物组合物的需求。

发明内容

我们令人意外地发现一种组合物，包括：

(a)1－3种生物活性剂；和

(b)赋形剂，包括：

(i)改性的液体载体；和

(ii)未改性的液体载体；

该组合物提供了理想的释放特性，其中改性的液体载体与不可氧化的载体的体积比低至0.00001:99.99999。因此，本发明提供了新的药物组合物，它使生物活性成分持续释放且其中释放特性在制备产品后是立即可预计的。更具体地说，通过使用极低比例的改性的液体载体相对于不可氧化的载体获得这种可预计的特性。

本发明的一个实施方案提供了药物组合物，包括：

(a)1－3种生物活性剂；和

(b)赋形剂，包括：

(i)改性的液体载体；和

(ii)未改性的液体载体，

其中改性的液体载体与未改性的液体载体的体积比为0.00001:99.99999－小于0.01:99.99且其中制备该组合物后可以立即将所述组合物对宿主给药，使得1－3种生物活性剂持续释放。

在另一个实施方案中，所述的生物活性物质为CCFA且赋形剂中的改性的液体载体为改性的不饱和油，诸如改性的棉子油，且未改性的液体载体为天然完全饱和的油，诸如饱和的椰子油。

本发明的另一个实施方案提供了药物组合物的生产方法，包括改性液体载体并将所述的改性的液体载体与未改性的液体载体合并得到赋形剂的步骤。然后将所述的赋形剂与生物活性物质合并而得到所述的药物组合物。按照该方法，通过使用化学、物理或机械方式或其组合对不饱和的油进行改性而产生与其原始或未改性形式相比具有更高水平的氧化产物的载体。该方法的一个实施方案包括使用加热和γ射线的组合。此外，可以在合并步骤之前、之后或既在合并步骤之前也在合并步骤之后进行该方法的改性步骤。

该方法的一个更具体的方面包括下列步骤：