[发明专利]成纤维激活蛋白α在制备胰腺癌预后试剂盒中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医学领域。更具体地，胰腺癌的诊断和治疗领域。尤其涉及成纤维激活蛋白α在诊断胰腺癌预后中的用途，以及纤维激活蛋白α抑制剂在治疗胰腺癌中用途。

背景技术

胰腺癌是一种进展迅速、死亡率高的恶性肿瘤，其显著的病理学特点是间质成分较多，纤维增生反应明显。最近，胰腺癌细胞周围的微环境愈来愈受到关注。胰腺癌微环境的特征是明显的肿瘤间质成分的促纤维化增生反应[1]。胰腺癌间质则是一个动态的环境，在这一环境中，胰腺星状细胞（pancreatic stellate cell,PSC）、细胞外基质、基质金属蛋白酶、基质金属蛋白酶抑制剂、炎症细胞、神经纤维、干细胞、内皮细胞以及各种不同的生长因子和细胞因子一起与胰腺癌细胞发生相互作用，并影响相互的生物学行为[2]。尽管一些研究发现肿瘤的间质是机体抵御肿瘤，防止肿瘤进一步扩散的重要手段，但在胰腺癌方面，越来越多的研究提示胰腺癌的间质促进肿瘤的发生和发展[3]。

进一步研究表明胰腺星状细胞在胰腺癌和慢性胰腺炎的发生发展中均扮演了重要的角色。促进纤维化增生反应的最重要特征是将胰腺星状细胞由静止状态激活转化成为肌成纤维样的细胞。在胰腺损伤和胰腺癌时，细胞因子如：表皮生长因子（EGF）、PDGF、白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、成纤维细胞生长因子（FGF）和TGF-β1参与了胰腺星状细胞激活的过程。胰腺癌细胞可特异性地激活周围的胰腺星状细胞，同时扮演了吸引胰腺星状细胞的角色。PDGF可通过激活PI3K/AKT通路促进星状细胞的迁移[4]。此外，癌细胞可表达表面的糖蛋白，如细胞外基质的金属蛋白酶诱导物。基质金属蛋白酶与肿瘤的结缔组织形成有密切关系，如癌细胞通过降解基底膜而发生侵袭[5]。胰腺癌细胞的增殖一定程度上受到胰腺星状细胞所分泌的PDGF的调控，其它可能参与促进胰腺癌细胞增殖的因子包括SDF1、EGF、IGF1和FGF[6]。胰腺癌裸鼠异种移植物或/和原位模型（将胰腺星状细胞和癌细胞同时移植于裸鼠）表明，胰腺星状细胞可显著提高肿瘤成瘤率、增加肿瘤体积、促进肿瘤增殖和肿瘤间质的生成。再者，胰腺星状细胞可以抑制胰腺癌细胞的凋亡[7]。

成纤维激活蛋白α（FAPα）存在于激活的肿瘤间质中，在细胞表面发挥作用。FAPα是一种膜丝氨酸肽酶，其生理功能是切断氨基酸的肽键。FAPα选择性地表达于大多数的上皮来源的恶性肿瘤的细胞外基质，胚胎发育组织、创面愈合以及生理重建器官中。FAPα可通过蛋白酶水解的作用，离解与基质蛋白相结合的生长因子，促进肿瘤的生长以及血管生成；或降解相邻细胞的细胞外基质。通过恶性黑色素瘤演进与FAPα关系的研究发现，原发肿瘤中FAPα具有蛋白水解酶的活性，同时在转移灶中FAPα亦升高。然而对于FAPα（+）胰腺星状细胞对胰腺癌演进的影响，目前尚无研究报道。

越来越多的研究发现胰腺星状细胞作为胰腺癌间质中一类重要的细胞成份，在胰腺癌的演进过程中，扮演着重要的角色。胰腺星状细胞参与了胰腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭转移和血管生成等生物学行为。目前，对于不同表型胰腺星状细胞，在胰腺癌的进展过程中所发挥的作用和机制，尚未进行深入研究。Ikenaga等研究发现，CD10+胰腺星状细胞在胰腺癌组织中高表达，与淋巴结转移和预后不良相关；通过体外和体内实验发现，与CD10^－胰腺星状细胞相比，CD10⁺胰腺星状细胞通过释放更多基质金属蛋白酶MMP3，促进胰腺癌细胞的侵袭。

对特殊表型的胰腺星状细胞与胰腺癌相互作用的研究，将有助于阐明胰腺癌细胞和间质之间相互作用的机制，为胰腺癌综合治疗效果不佳、预后差提供新的解决思路。

发明内容

根据本发明的一方面，提供一种成纤维激活蛋白α在制备胰腺癌预后试剂盒中的用途。

在一些具体实施方式中，在接受外科手术切除的胰腺癌患者中，检测胰腺癌组织间质中的成纤维激活蛋白α表达水平，其中成纤维激活蛋白α在受试者胰腺癌组织间质中的高表达比低表达具有更短的总生存期。

本领域技术人员可以理解，成纤维激活蛋白α表达水平可以是在核酸水平检测的，也可以是在蛋白质水平上检测。在一些具体实施方式中，是在蛋白质水平进行的检测。

本领域技术人员可以理解，试剂盒可以是本领域中任何常规的形式，例如，用于在核酸水平检测或在蛋白质水平上检测的试剂盒形式。包括但不限于，ELISA试剂盒、免疫组织化学试剂盒、胶乳增强免疫检测试剂盒、RT-PCR试剂盒、甚至可以是芯片形式的试剂盒。在一些具体实施方式中，是免疫组织化学试剂盒。