[发明专利]β-氨基-2,5-二氧六环内酯衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多取代的β-氨基-2,5-二氧六环内酯衍生物的方法，属于合成医药化工技术领域。

背景技术

β-氨基-2,5-二氧六环内酯是一类构建天然药物和合成药物的重要骨架，其结构片段存在于许多糖类医药化合物中(Adv.Synth.Catal.2006,348,211–222；WO2004058743)。

目前，合成此类化合物的方法大多是采用2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-酮为原料，该原料储存严格，且毒性大，不适合大量生产。随着合成化学需求的增加及人类居住的环境日益恶化，人们越来越意识到化学在为人类服务，化学是社会持续发展的基础，合成化学的副作用不能被忽视。从上世纪90年代，“绿色化学”寻和“可持续化学”被化学家们提出并广泛接受，其核心理念就是在合成过程中提高反应的效率和选着性。因此通过一种高效的，简易的方法合成具有2个相邻手性中心的β-氨基-2,5-二氧六环内酯衍生物在糖类药物合成中显得尤为重要。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明提出一种多取代的β-氨基-2,5-二氧六环内酯衍生物的制备方法，重氮化合物、亚胺在醋酸铑的催化下，通过串联反应，制备出一系列含有2个手性中心和多个官能团的高立体选着性的β-氨基-2,5-二氧六环内酯衍生物。

本发明公开的β-氨基-2,5-二氧六环内酯衍生物的制备方法，以重氮化合物、亚胺为原料，以醋酸铑为催化剂，以手性磷酸为共催化剂，将亚胺和醋酸铑溶于有机溶剂中，将重氮化合物溶于有机溶剂中形成重氮溶液，将所述重氮溶液滴加到反应体系中反应，减压蒸掉有机溶剂，经柱层析，得到如式（I）所示的β-氨基-2,5-二氧六环内酯衍生物；

其中，R₁为甲基、溴、氯、或氟；

所述制备方法的反应式为：

其中，R₁为甲基、溴、氯、或氟。

本发明中，原料重氮化合物、亚胺的用量比例范围为2:1～1:1。较佳地，原料重氮化合物、亚胺的用量比例为1.5:1。

本发明中，醋酸铑与重氮化合物的比例范围为1%～2%。较佳地，醋酸铑的用量为重氮化合物的1%。

本发明中，所述重氮化合物是苯乙酸乙二醇酯重氮、含有取代基的苯乙酸乙二醇酯重氮。

其中，所述含有取代基的苯乙酸乙二醇酯重氮是对溴苯乙酸乙二醇酯重氮、间溴苯乙酸乙二醇酯重氮、对甲基苯乙酸乙二醇酯重氮、对氟苯乙酸乙二醇酯重氮、或对氯苯乙酸乙二醇酯重氮。

本发明中，所述亚胺包含N-苄叉苯胺。

本发明中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、或三氯甲烷。

本发明中，所述重氮化合物在醋酸铑的作用下分解生成卡宾，卡宾在羟基的亲核进攻下形成分子内羟基叶立德，进一步被亚胺捕捉，一步构建季碳中心。

本发明制备方法的化学机理为，金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与羟基形成分子内羟基叶立德，然后通过亚胺发生曼尼希反应(Mannich)反应捕捉分子内羟基叶立德形成β-氨基-2,5-二氧六环内酯衍生物，如下所示：

本发明制备方法的显著效果包括：由于本发明通过串联反应一步合成目的产物β-氨基-2,5-二氧六环内酯衍生物，其产率高达79.2%，具有高的立体选择性特点。本发明操作安全简单，反应温度低为-20℃，在药物合成中具有广泛的应用。

本发明制备方法提出由于串联反应对药物发现过程中先导物的发现和优化有重要的意义，将其与药效和生物活性的虚拟筛选(insllico)和体外筛选(invitro)结合起来，就成为一个新的强有力的新药研究工具。近年来，随着多组分串联反应在目标分子的全合成和多样性导向合成中的应用日渐增多，串联反应的优势日益体现，可以一步反应就得到关键的中间体或基本分子骨架，在新药创制中具有潜在的应用前景。

具体实施方式

结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。