[发明专利]一种地西泮鼻腔给药制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种地西泮鼻腔给药制剂及其制备方法。

背景技术

地西泮是常用的镇静催眠、抗焦虑和抗惊厥类药物。目前，地西泮主要给药途径为口服和注射。该药口服吸收快，作用持久。然而，口服或注射两种给药途径的应用均有其局限性，不能满足临床上的需要。

鼻腔给药具有血药浓度平稳、用量小、无肝脏首过效应、不良反应小、起效快、患者顺应性好等特点，已越来越受到人们的重视。因此，国内外研究者对地西泮的鼻腔吸收进行大量的研究，发现其具有良好的应用前景。但鼻腔给药的剂量有限，药物在鼻粘膜的停留时间短，影响了药物的吸收。

如何提高鼻黏膜的吸收，增加鼻腔给药的生物利用度是当前比较受到关注的研究热点，其中加入吸收促进剂是使用比较多的一种方法。寻找促吸收作用好且对鼻黏膜毒副作用小的吸收促进剂是成功的关键。有研究发现天然植物中的萜烯类化合物具有很强的促进药物吸收的作用，薄荷醇是中药提取的单萜类成分，对多种亲水性和亲脂性的药物具有良好的促进吸收作用，可促进许多药物经粘膜吸收，如可促进呋塞米的鼻腔吸收；用不同浓度薄荷醇预处理鼻腔后，胰岛素鼻腔吸收的药理生物利用度比空白对照组分别增加5.77、7.00和3.12倍，使吸收速率常数明显增加，上述结果提示薄荷醇可望作为一种粘膜吸收促进剂使用。且进一步的研究显示，薄荷醇对鼻腔具有很高的安全性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术之不足，提供一种地西泮鼻腔给药制剂及其制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种地西泮鼻腔给药制剂，该制剂包括活性成分地西泮和薄荷醇。

优选的，该制剂还包括10～30v/v%的聚乙二醇水溶液。

优选的，所述聚乙二醇为PEG300。

优选的，地西泮和薄荷醇的重量比为100：（0.05～0.5）。

更佳的，地西泮和薄荷醇的重量比为100：（0.1～0.4）。

更佳的，地西泮和薄荷醇的重量比为100：0.2。

优选的，地西泮的浓度为0.25～1.00g·L^-1。

地西泮鼻腔给药制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)按配方量取地西泮和薄荷醇，加入溶剂，混合均匀；

2)调pH至5.5～6.5；

3)过滤、包装，即得成品；

其中，地西泮鼻腔给药制剂的组成如上所述。

本发明的有益效果是：

本发明以薄荷醇为吸收促进剂，复配制得地西泮鼻腔给药制剂。本发明采用家兔在体鼻腔循环灌流模型研究证明地西泮可以经鼻腔吸收，且配伍薄荷醇能有效促进地西泮的鼻腔吸收。药效学试验证明，地西泮经鼻腔给药能发挥抗惊厥作用，药效与给药浓度呈剂量-效应关系；且配伍薄荷醇后，增强了鼻腔给药的地西泮的药效。本发明为开发地西泮鼻腔给药剂型、满足临床用药提供了重要依据。

附图说明

图1为地西泮鼻粘膜吸收浓度和时间的关系。

具体实施方式

本发明采用家兔在体鼻腔循环灌流模型研究地西泮在体鼻腔吸收动力学及薄荷醇对其吸收是否具有促进作用。为评价薄荷醇对地西泮鼻腔给药后的抗惊厥效果的影响，本发明进一步采用经典的药效学试验对与薄荷醇配伍的地西泮的药效进行评价。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例

本实施例所用地西泮由广东省湛江市南国制药厂馈赠；薄荷醇由广州香料厂提供，批号：040215。

制剂配方如表1所示：

表1制剂配方组成

。

按表1中的配方，分别称取地西泮、薄荷醇，用适量PEG300的水溶液（其中制剂1#～5#所用PEG300浓度为20v/v%，制剂6#所用PEG300浓度为10v/v%，制剂7#所用PEG300浓度为30v/v%）溶解至配方浓度，调pH至5.5～6.5，过滤、包装、灭菌后，即得制剂成品。

当然，本领域技术人员还可在该制剂中加入药剂学上可接受的辅料，如：增溶剂、防腐剂、稳定剂、芳香剂等。本领域技术人员还可将该制剂制成鼻喷雾剂、滴鼻剂、凝胶剂等各种剂型，以使用方便、安全、有效。

试验例1

试验动物：家兔，普通级，2.0±0.2kg，雌雄兼用，由广州中医药大学实验动物中心提供，动物许可证编号：SCXK2008-0020。

试验方法：

（1）循环液中酚红浓度测定方法的建立：