[发明专利]一种达克米替尼的制备方法

权利要求书

1.一种达克米替尼的制备方法，所述达克米替尼的化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺(I)，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：6-氨基-7-羟基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和硫酸二甲酯或碘甲烷发生醚化反应生成6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(III)，所述6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(III)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基-3，4-喹唑啉-4-酮(IV)，所述6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基-3，4-喹唑啉-4-酮(IV)与4-氟-3-氯苯胺发生缩合反应制得达克米替尼(I)。

2.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基-3，4-喹唑啉-4-酮(IV)和4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1∶1-2。

3.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

4.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

5.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。

6.根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0-120℃。