[发明专利]卡奈替尼的制备方法

权利要求书

1.一种卡奈替尼的制备方法，所述卡奈替尼的化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(I)

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和3-(4-吗啉基)-1-丙醇发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)，所述4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)与丙烯酸或丙烯酰氯进行酰化反应生成4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)，所述4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺发生缩合反应制得所述卡奈替尼(I)。

2.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的原料4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和3-(4-吗啉基)-1-丙醇的投料摩尔比为1∶1-3。

3.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的促进剂一为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二丙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二对氯苄基、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺、N，N，N′，N′-四异丙基偶氮二羧酰胺或偶氮二甲酰二哌啶。

4.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的促进剂二为三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦或氰基亚甲基三丁基正膦。

5.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述酰化反应的原料，4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)与丙烯酸或丙烯酰氯的投料摩尔比为1∶1-2。

7.根据权利要求6所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。

8.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1∶1-2。

9.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。

10.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2，-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。