[发明专利]全乙酰壳寡糖在制备治疗神经退行性疾病的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于海洋药物领域，涉及到全乙酰壳寡糖化合物在制药中的新用途，具体涉及全乙酰壳寡糖在制备治疗神经退行性疾病的药物中的用途。

背景技术

中枢神经系统退行性疾病是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病。该类疾病主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等。阿尔茨海默病作为一种进行性发展的神经退行性疾病，临床上主要表现为记忆力减退、认知功能障碍及各种行为障碍和精神症状等；病理改变主要为皮质弥漫性地萎缩，神经元数量大量减少，并可见老年斑（SP）形成，神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱的含量显著降低。随着人口老龄化程度的加剧，患阿尔茨海默病的人群逐渐地增多。而阿尔茨海默病不仅给患者自身带来巨大的病痛，也给家庭和社会造成了严重的经济和精神负担。

根据阿尔茨海默病的发病机制，用于治疗AD的药物主要有神经保护类药物、胆碱酯酶抑制剂、作用于β淀粉样蛋白的药物，作用于tau蛋白的药物，如tau蛋白过度磷酸化抑制剂等。获得美国FDA批准治疗AD的药物仅有谷氨酸受体（N-甲基天冬氨酸）拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂，这些药物虽然能够缓解症状，但是疗效有限，难以逆转疾病的进展。因此，研发治疗阿尔茨海默病的药物是目前医药领域面临的重大问题之一。

发明内容

本发明的目的是提供全乙酰壳寡糖在制备治疗神经退行性疾病的药物中的用途，本发明所述的全乙酰壳寡糖为聚合度分别为1~10的全乙酰壳寡糖单体化合物中的一种或几种，本发明通过在生物学实验中证明所述全乙酰壳寡糖具有良好的神经细胞保护作用，可以用于制备治疗神经退行性疾病的药物。

为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：

本发明提供了全乙酰壳寡糖在制备治疗神经退行性疾病的药物中的用途。

对上述技术方案的进一步改进：全乙酰壳寡糖的制备方法包括以下步骤：向聚合度为1~10的壳寡糖混合物中加入乙酸酐，壳寡糖混合物与乙酸酐的W/V比例为1：5~1：15，冰浴条件下缓慢加入浓硫酸，壳寡糖混合物与浓硫酸的W/V比例为1：1，40~60℃下反应5~12h，然后将反应混合物倒入乙酸钠溶液中，萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到聚合度为1-10的全乙酰化壳寡糖。 

所述全乙酰壳寡糖为聚合度为1-10的全乙酰壳寡糖单体中的一种或几种，所述全乙酰壳寡糖单体的结构式如下：

其中n=0~9。

对上述技术方案的进一步改进：所述全乙酰壳寡糖对谷氨酸诱导的神经细胞的损伤具有保护作用。

对上述技术方案的进一步改进：所述全乙酰壳寡糖将谷氨酸诱导的神经细胞的细胞活力提高到90%以上。

对上述技术方案的进一步改进：所述全乙酰壳寡糖在200μg/mL时，显著降低LDH的释放量，减轻谷氨酸诱导的神经细胞损伤。

对上述技术方案的进一步改进：所述全乙酰壳寡糖在200μg/mL时，显著抑制谷氨酸引起的ROS的释放增加，阻止氧化损伤。

对上述技术方案的进一步改进：所述全乙酰壳寡糖在200μg/mL时，显著抑制谷氨酸引起的线粒体膜电位的降低。

对上述技术方案的进一步改进：所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森病。

与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明通过一系列生物实验和药理实验证明全乙酰壳寡糖系列化合物对谷氨酸诱导的PC-12细胞损伤具有显著的保护作用，表明全乙酰壳寡糖可作为治疗药物应用于阿尔茨海默病等相关神经退行性疾病的治疗。而且，本发明的全乙酰壳寡糖具有制备简单，结构明确，纯度较高等诸多优点，并且在体外水平上证明其对谷氨酸诱导的PC-12细胞损伤具有显著的保护作用，为神经保护类药物的开发提供了新的途径。

结合附图阅读本发明的具体实施方式后，本发明的其他特点和优点将变得更加清楚。

附图说明

图1为本发明的全乙酰壳二糖的高效液相色谱图。

图2为本发明的全乙酰壳二糖的质谱图。

图3为本发明的全乙酰壳二糖的核磁共振氢谱。

图4a为本发明的全乙酰壳寡糖单体对谷氨酸抑制PC-12细胞生长的影响，其中谷氨酸vs空白^##P＜0.01；样品组vs谷氨酸*P＜0.05，**P＜0.01。