[发明专利]一种反应萃取4-硝基-苯甘氨酸的新方法

说明书

技术领域

 本发明涉及一种手性萃取分离氨基酸消旋体的方法，其特征是采用金属配合物为手性萃取剂分离4-硝基-苯甘氨酸对映体，具体为采用（S）-BINAP-铜配合物作为手性萃取剂，萃取分离4-硝基-苯甘氨酸对映体的方法。

背景技术

 α-氨基酸是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物，在医学上具有防病治病的作用，特别是光学活性的氨基酸具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等药物、食物及合成一系列肽的重要前体。4-硝基-苯甘氨酸是具有生理活性的芳香族氨基酸，作为苯甘氨酸的衍生物，广泛应用于医药和食品行业中。D,L-4-硝基-苯甘氨酸可作为D型丝氨酸转运蛋白抑制剂，在临床上可用于治疗中枢神经系统疾病，例如精神分裂症、妄想症、认知障碍等。如果采用光学纯4-硝基-苯甘氨酸则可以大大提高药效，同时减小副作用。

目前制备光学纯4-硝基-苯甘氨酸主要采用不对成合成方法，生产成本高，目前每克售价在1000元以上。如果采用萃取法拆分4-硝基-苯甘氨酸外消旋体可以使成本大大降低。但常规手性萃取剂萃取分离4-硝基-苯甘氨酸外消旋体，由于选择性不高，难以满足大规模生产的需要(如申请者发现采用酒石酸酯作为萃取剂，分离因子一般在1.1以下)。因此，开发对4-硝基-苯甘氨酸对映体具有高选择性的新型手性萃取剂是实现低成本、大规模制备学纯4-硝基-苯甘氨酸的技术关键。

本专利以手性（S）-BINAP-金属铜配合物作为手性选择体(萃取剂)，对4-硝基-苯甘氨酸对映体进行对映体选择性萃取采用分离，分离因子达到4.1以上。与目前已有的萃取剂相比，这一萃取剂的对映体选择性能明显提高。用于光学纯4-硝基-苯甘氨酸的制备时，生产成本比目前采用的技术大大降低。而且用（S）-BINAP-金属铜配合物作为萃取剂重复使用性能好。

发明内容

本专利针对一般手性金属配合物萃取分离氨基酸对映体选择性不高的难题，提出了一种新的手性萃取方法：基于手性BINAP(2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘)-金属配合物的手性萃取技术。据报道，金属配合物表现出良好的立体选择性萃取性能，手性双膦BINAP（联萘二苯磷）已被证明是不对称催化反应中一个高度通用的配体。基于手性匹配和离子交换原理，手性BINAP金属配合物和α-氨基酸对映体形成两个具有不同稳定性的配合物，对氨基酸对映体进行萃取分离。该技术比常规手性溶剂萃取具有更强的手性分离能力，对α-氨基酸对映体具有良好的立体选择性。

本发明所采用的技术方案是：首先制备手性BINAP-金属铜配合物，以（S）-BINAP为配体，将其与铜金属离子供体同时溶解在1,2-二氯乙烷中，通过搅拌使二者发生络反应，生成具有立体选择性的（S）-BINAP-金属铜配合物，（S）-BINAP配体与铜的摩尔比：0.25～2.5。4-硝基-苯甘氨酸对映体溶于NaH₂PO₄/Na₂HPO₄缓冲溶液中，pH值为3～10，萃取温度为5～30℃。水相和有机相溶液两相混合，在水浴恒温振荡器中震荡12小时，静置24小时达到分配平衡；水相中对映体浓度通过HPLC分析测得；由于萃取前后体积变化很小，可以忽略不计，有机相中对映体的浓度采用差减法求得。

本发明与现有技术相比具有的优点：采用溶剂萃取法对4-硝基-苯甘氨酸进行对映体拆分，与传统的结晶法、手性试剂法、膜分离法及酶拆分法，具有工艺简单、易于工业化生产、成本较低等优点； BINAP-金属铜离子配合物作为萃取剂拆分4-硝基-苯甘氨酸对映体，具有更高的对映选择性，且用BINAP-金属铜离子配合物作萃取剂，价格便宜，重复使用性能好。

具体实施方式

结合实施实例，详细说明本发明的实施方式，但本发明的技术范围不受限于下述实施方式，在不改变其要点的前提下，可做各种改变进行实施。

实施例1