[发明专利]一种调节糖酵解和糖异生的方法和用途

说明书

技术领域

本发明属生物技术领域，具体涉及一种调节糖酵解和糖异生的方法和用途。

背景技术

葡萄糖是体内必需的营养物，为细胞提供主要的能量来源，因此，血糖水平的稳定十分重要，糖代谢失衡会导致包括糖尿病在内的代谢性疾病。体内血糖平衡是由多种因素共同调节的，其中包括饮食中的糖类的消耗及小肠的吸收速率，外周组织如肌肉、脂肪对糖的吸收，糖在肾小管的损失以及肝脏中清除和释放糖的速率。在这一系列的过程中，肝脏在血糖稳态中起着关键性的作用，通过糖原合成储存糖，糖酵解消耗糖以及糖原降解和糖异生作用释放糖的一系列活动来平衡血糖水平[Nordlie RC等人，1999，Annu Rev Nutr 19:379-406]。在肝脏中发生的糖酵解及糖异生过程是受多种酶的调节的。其中，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（Pepck）及葡萄糖-6-磷酸酶（G6pase）在糖异生过程中发挥着关键的作用，而葡萄糖激酶（Gck）则是糖酵解过程中的重要激酶。

磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（Pepck）是糖异生过程中的第一个限速酶，催化草酰乙酸形成磷酸烯醇式丙酮酸。在肝脏中过表达磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（Pepck），小鼠表现出高血糖，此外还呈现出肝糖原及肌肉葡萄糖转运蛋白4（Glut4）mRNA水平降低等与胰岛素耐受相关的症状，表明在肝脏中过表达磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（Pepck）会导致2型糖尿病 [Valera A等人，1994，Proc Natl Acad Sci U S A 91: 9151-9154]。葡萄糖-6-磷酸酶（G6pc）的作用是催化葡萄糖-6-磷酸水解成葡萄糖，这是糖异生和糖原降解过程中的最后一步，经过葡萄糖-6-磷酸酶（G6pc）催化形成的葡萄糖再在葡萄糖转运蛋白2（Glut2）的作用下离开肝脏 [van Schaftingen E等人，2002，Biochem J 362: 513-532]。葡萄糖-6-磷酸酶（G6pc）在维持正常血糖的过程中起着关键的作用。在糖尿病患者中，由于胰岛素耐受或低胰岛素血症，使得葡萄糖-6-磷酸酶（G6pc）基因的表达量上调 [van de Werve G等人，2000，Eur J Biochem 267: 1533-1549]。葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白2（Glut2）被转运进入肝脏后进行的第一个代谢活动就是在葡萄糖激酶（Gck）的催化下被磷酸化成葡萄糖-6-磷酸，葡萄糖-6-磷酸再通过一系列活动进入糖酵解或参与糖原合成 [Agius L等人，2008，Biochem J 414:1-18；Wang R等人，2013，Gene 516: 248-254]。葡萄糖激酶（Gck）主要在肝脏中表达，在其他与血糖调节有关的组织中也有表达，可以作为葡萄糖的感应器来控制胰岛素的分泌 [Matschinsky FM等人，2006，Diabetes 55:1-12]。葡萄糖激酶（Gck）在血糖的调节中发挥着关键的作用，人葡萄糖激酶（Gck）基因的突变与年轻的成年发病型糖尿病2型（MODY2）相关。胰岛细胞和肝细胞中的葡萄糖激酶（Gck）基因的缺失都会引起高血糖，导致MODY2 [Postic C等人，1999，J Biol Chem 274:305-315, Zhang YL等人，2004，Acta Pharmacol Sin 25:1659-1665]。

肝糖代谢异常是糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等代谢综合症的主要病理因素。高血糖作为糖尿病的主要临床症状，其产生与肝脏及外周组织对葡萄糖的利用减少、肝糖生成增多有关。因此，针对糖代谢过程中的关键酶，有效促进肝脏中糖酵解过程，提高葡萄糖的消耗，抑制肝脏中过度的糖异生，减少内源性葡萄糖的生成，将是治疗糖尿病的重要靶向之一和治疗关键及难点。