[发明专利]一种Pomalidomide的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及Pomalidomide纯化方法。 

背景技术

Pomalidomide，化学名为3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，结构式如结构式1。它是沙利度胺的衍生物，是本类药物的第三个。它通过调节人体免疫系统，破坏癌细胞并抑制其增长。Pomalidomide现已批准用于多发性骨髓瘤，特别是对沙利度胺、来那度胺和硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的治疗。 

结构式1Pomalidomide的化学结构 

Pomalidomide合成和纯化的文献较少。WO9803502(CN97180299.8)和WO2002064083(US8153806)公开了Pomalidomide两个手性异构体的合成方法，但没有公开Pomalidome的合成方法。WO9803502公开的两手性异构体的纯化方法均是将粗品与热的乙酸乙酯一起搅拌打浆，纯化效果较差。WO2002064083采用二氧六环与乙酸乙酯混合溶剂结晶的方法纯化两手性异构体，算是一种改进。但由于Pomalidomide既使在回流条件下也需要用40倍的二氧六环才能溶解，而Pomalidomide在乙酸乙酯中基本不溶，因此此结晶方法明显存在溶媒用量过大的缺点。首次公开Pomalidomide合成方法的是WO2007005972(CN200680031945.3)，其纯化方法为将Pomalidomide溶于6倍量的二甲亚砜中，然后在75～80℃的温度下，慢慢滴加到36倍的水中，但该方法纯化效果不佳。公开文献(中国医药工业杂志2009；40(10)：721-3)报道上海交大唐玫等采用柱层析法纯化Pomalidomide，明显不适用于工业生产。相关专利WO2012177678公开了氘同位素标记的Pomalidomide的合成方法，其纯化方法 也是用热的乙酸乙酯搅拌打浆，前已分析，此法纯化效果较差。 

综上，现有文献未报道Pomalidomide的重结晶纯化方法，纯化方法存在缺陷，需要进一步改进。 

发明内容

本发明提供了一种Pomalidomide的纯化方法，其特征在于至少使用了如下一种溶剂进行纯化：在常温常压下为液体的酰胺类化合物、在常温常压下为液体的砜类化合物。 

其中，在常温常压下为液体的酰胺类化合物优选为甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基吡咯烷酮。最优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。在常温常压下为液体的砜类化合物优选为环丁砜和乙烯砜。 

本发明提供的Pomalidomide纯化方法，优选使用了至少两种溶剂，其中第一种溶剂为在常温常压下为液体的酰胺类化合物或在常温常压下为液体的砜类化合物。其中，在常温常压下为液体的酰胺类化合物优选为甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基吡咯烷酮。最优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。在常温常压下为液体的砜类化合物优选为环丁砜和乙烯砜。第二种溶剂优选为水、醇类、酯类、醚类、酮类和卤代烃类有机溶剂。优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二氯甲烷和三氯甲烷。最优选水、甲醇、乙醇、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、二异丙醚和三氯甲烷。 

本发明提供的Pomalidomide纯化方法，优选包括将Pomalidomide与两种溶剂按比例混合，加热溶解，再冷却析晶的过程。 

本发明提供的Pomalidomide纯化方法，优选包括在加热条件下将Pomalidomide溶解在第一种溶剂中；再加入第二种溶剂，冷却结晶的过程。在加入第二种溶剂时可以一次性加入，也可以缓缓加入。可以停止加热，也可以继续加热。 

在本发明提供的Pomalidomide纯化方法中，加热温度不做特别限制，一般为20℃～回流。由第一种溶剂和第二种溶剂的沸点、第一种溶剂与第二种溶剂的比例及第一种溶剂和第二种溶剂对Pomalidomide的溶解度决定。 

在本发明提供的Pomalidomide纯化方法中，冷却温度不做特别限制，一般为-10℃～25℃。 

在进一步的实施方案中，优选溶剂的用量为第一溶剂：Pomalidomide为0.1～40∶1，更优选1～20∶1。