[发明专利]脂酰辅酶A氧化酶作为糖尿病的治疗靶点的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物化学和药学领域，具体而言，本发明涉及通过抑制体内脂酰辅酶A氧化酶活性治疗糖尿病的方法，脂酰辅酶A氧化酶抑制剂或脂酰辅酶A氧化酶抑制剂前体在制备治疗糖尿病的药物中的用途。 

背景技术

糖尿病是一种由于遗传和环境因素相互作用，胰岛素相对或绝对缺乏以及靶组织胰岛素抵抗引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征，是一种持续高血糖为特征的，慢性、全身性代谢疾病。糖尿病发病后若未得到有效治疗，可出现广泛的微血管及大血管病变，出现神经、泌尿、循环等多系统的病理改变。糖尿病主要有2种类型：(1)1型糖尿病，胰岛β细胞破坏，通常导致胰岛素绝对缺乏；(2)2型糖尿病，又称为非胰岛素依赖型糖尿病，表现为全身胰岛素抵抗伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗。中国糖尿病患者中1型糖尿病约占糖尿病的5.6%，2型糖尿病约占糖尿病的93.7%，其他类型糖尿病仅占0.7%。 

2012年全世界的糖尿病患者达3.5亿人，其潜在的最大增长人群在亚洲，约占总增长数的65%以上。中国糖尿病患者近10年增长了2倍，患病总人数接近1亿人，居全球第一位。 

目前针对1型糖尿病治疗以胰岛素治疗为主，但1型糖尿病患者常伴有胰岛素抵抗，经胰岛素治疗后血糖仍控制不稳定。针对2型糖尿病治疗，在控制体重和运动均未能有效控制血糖时，常以口服降糖药治疗，目前有两大类常用口服降糖药物，第一类为胰岛素分泌促进剂，如磺酰脲类药物等，这类药物主要副作用在于容易引起低血糖，以及对肝肾毒性较大；第二类为胰岛素增敏剂，主要有噻唑烷二酮类(TZDs)药物如吡咯列酮等和双胍类药物如二甲双胍等。噻唑烷二酮类药物早期使用较多，但容易引起肥胖，心衰以及增加患膀胱癌的风险等明显副作用，近年来使用越来越少；双胍类药物使用过程中容易出现恶心、 腹泻等不良副作用。 

鉴于上述糖尿病治疗药物的局限性及毒副作用，发现新的糖尿病的治疗靶点，以及开发新型更理想的糖尿病治疗药物具有重要意义。 

氧化应激(Oxidative stress)是机体在受到各种有害刺激时，体内活性氧自由基(Reactive Oxygen Species，ROS)和活性氮自由基(Reactive Nitrogen Species，RNS)产生过多，机体氧化程度超过其抗氧化能力，引起组织的损伤。ROS包括超氧阴离子(O₂^·-)，羟自由基(^·OH)和过氧化氢(H₂O₂)。氧化应激是机体胰岛素抵抗和糖尿病的发病基础。胰岛素作用的靶组织如肌肉、肝脏和脂肪细胞中产生过量的ROS导致机体氧化应激水平上升，激活一系列蛋白激酶如protein kinase C(PKCθ/ε)，p38-MAPK，c-jun N terminal kinase(JNK)，S6kinase1(S6K1)等信号蛋白，这些信号蛋白将引起胰岛素受体底物IRS-1磷酸化失活(Boura-Halfon S.and Zick Y.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，2009，296，E581-E591)，继而引起下游信号蛋白如磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)和蛋白激酶B(PKB/Akt)等活性下降，导致肌肉细胞胞浆内葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)向细胞膜转位减少，肝脏肝糖原合成酶(glycogen synthase)活性显著降低，机体产生胰岛素抵抗，引起糖尿病的发生及发展(Styktal J.et.al.，Free Radic.Biol.Med.，2012，52，46-58；Rains JL and Jain SK.，Free Radic.Biol.Med.，2011，50，567-575；Gardner CD.et.al.，Exp.Biol.Med.2003，228，836-842)。 

因此，减少胰岛素作用靶组织如肌肉、肝脏内ROS含量，能有效改善胰岛素抵抗，提高肌肉和肝脏对葡萄糖的摄取和利用，被认为是治疗糖尿病的有效手段(Houstis N.et.al.，Nature，2006，440，944-948；Henriksen EJ.，Free Radic.Biol.Med.，2011，51，993-999；Evans JL.et.al.，Antioxid.Redox Signaling，2005，7，1040-1052)。