[发明专利]一种三乙酰葡萄烯糖的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，具体地说涉及三乙酰化葡萄烯糖的制备方法。

背景技术

葡萄烯糖是一个应用非常广泛的化合物，在糖化学合成研究中，烯糖是合成活性天然产物、O-苷、C-苷、N-苷、S-苷、2-氨基糖苷和1,2-氮杂环丙烷糖的重要原料，因此其合成方法一直是有机合成中的研究热点。

文献《Methods Carbohydr. Chem》1963, 2, 405–408.最早报道的制备烯糖方法是采用Fischer-Zach方法，即以溴代葡萄糖为原料，在Zn-HAc体系中于-20~0℃还原反应生成烯糖。之后，人们对此方法进行了不断的改进，研究重点主要集中在葡萄糖分子结构中离去基团和还原试剂的选择，常用的离去基团为Br、Cl、SPh、S(O)Ph、SO2Ph、SePh、TePh等，常用的还原试剂有Na、K、萘基锂、Li-NH3、Zn-Ag、(Cp2TiCl)2、Cr(II)、Al-Hg、K-石墨、SmI2、B12等。

《synth.commun》1992 .22 2459-2477 ，中报道了对Fischer-Zach的改进方法，加入硫酸铜活化Zn粉，其葡萄烯糖产率在50~60%之间。之后， 又有通过形成Zn-Pd、Zn-Ag/C、Zn-Hg合金来提高Zn的活性的报道。此外，还有采用含氮有机碱（1-甲基咪唑和4-甲基吡啶）等来激活锌的方法报道。

文献《Carbohydr. Chem》1996, 15, 955–964.中Shull 等人在上述方法的基础上，采用一锅法合成了乙酰化葡萄烯糖。此方法虽然简化了操作，但存在产率不高，锌粉用量太大，产品纯化困难等缺陷。中国专利CN1803818报道的方法也与此类似。

上述报道的方法虽然都能获得葡萄烯糖产品，但几乎都存在着原料贵，产率不高，试剂较难得到，且毒性大，后处理繁琐等缺点。因此开发一种简单易行，高收率，环境友好，适用于工业化大生产的制备方法是非常有价值的。

发明内容

本发明基于对合成三乙酰葡萄烯糖工艺过程的研究，力图克服现有技术的缺陷，从而找到一种适合工业化大生产的条件。我们采用葡葡萄糖为原料，经醋酸酐在碘的催化下进行乙酰化反应得到五乙酰葡萄糖，在筛选催化剂过程中，我们发现碘的催化效果最好，产生的杂质最少。然后溴代获得溴化四乙酰葡萄糖，溴代过程中使用了溴化氢气体，提高了溴化氢的利用率，减少了环境污染。最后用活化锌粉还原制得了三乙酰葡萄烯糖，在还原过程中我们发现锌粉的活化对反应至关重要，最终筛选在无水甲醇中用氯化铜来活化锌粉，该方法未曾有文献报道，将锌粉的用量大大降低，仅接近化学计算量，产品收率高，产品纯度好。

本发明的合成路线如下：

第一步 乙酰化反应：

第二步 溴代反应：

第三步 还原反应：

发明的具体内容如下。

1、首先将葡萄糖制备成五乙酰葡萄糖：用醋酐作为酰化基，二者的投料摩尔比为1:5 ~ 1:7，优选醋酐过量投入使葡萄糖酰化反应彻底。对于该反应的催化剂，现有技术报道了多种，例如无水氯化锌、高氯酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、吡啶、四氯化锡等。通过实验研究发现不同的催化剂催化所得酰化产物的收率及纯度有较大差异，本发明人惊喜地发现使用碘作为催化剂所获得的五乙酰葡萄糖具有比现有技术方法更高的收率和纯度。经过试验条件筛选，我们优选催化剂碘的用量为1%~5%摩尔量，反应温度为0~40℃，优选0~30℃，反应时间为5~24小时，优选5 ~10小时。

反应结束后，加入适量的冰水和硫代硫酸钠以分解碘和余量醋酐，水的用量为葡萄糖的5~30倍，硫代硫酸钠的用量为葡萄糖的10~20％重量比。此条件下，五乙酰葡萄糖从母液中析出结晶，将其抽滤、干燥。

2、第二步是将五乙酰葡萄糖转化为溴代四乙酰葡萄糖：所用溶剂可以是卤代烃，芳烃，酯醚等，优选二氯甲烷为溶剂；溶剂用量为五乙酰葡萄糖的2~10倍，反应温度0~40℃，优选反应温度为20~30℃；反应时间1~10小时，优选反应时间3~5小时。

研究中发现溴化氢以气体的形式通入到反应体系中为最佳的方式，溴化氢的用量为理论量的1.5~3倍，而现有技术均以醋酸溴化氢溶液或其他溶液的形式加入，这使得溴化氢的用量和反应时间成倍增加，大大加重了环境负荷和制造成本。

反应结束后经处理得到的有机相可直接用于下一步反应。

3、第三步是将溴代四乙酰葡萄糖还原成三乙酰葡萄烯糖：