[发明专利]一种盐酸四咪唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸四咪唑的制备方法。 

背景技术

盐酸四咪唑(Tetramisole hydrochloride)，CAS NO：5086-74-8，分子式：C₁₁H₁₂N₂S.HCl，其作为一种重要的兽用驱虫药，在医药工业上有着重要的应用价值。郑博，苗成刚等人在1996年《盐酸四咪唑合成工艺及后处理技术的研究》中公开了一种盐酸四咪唑的制备方法，其合成路线如下： 

上述路线是以环氧苯乙烷和乙醇胺为原料通过加成、成盐、氯化、环合、再氯化、再环合、成盐、精制等操作工序制备盐酸四咪唑，但这种方法在氯代步骤中会产生较多的副产物（树脂），操作难度加大，收率较低，不适合工业放大生产。 

发明内容

本发明的目的是为了解决现有盐酸四咪唑的制备方法工艺复杂和收率较低的问题，而提供一种盐酸四咪唑的制备方法。 

本发明盐酸四咪唑的制备方法按下列步骤实现： 

一、按摩尔比为1︰（4.5～5.5）将环氧苯乙烷与乙醇胺加入反应瓶中，加热至40～80℃，搅拌反应2～4小时，过滤得到加成产物； 

二、向步骤一得到的加成产物中加入有机溶剂和路易斯酸a，搅拌均匀，在20～30℃下按加成产物与二氯亚砜的摩尔比为1︰（2～2.6）加入二氯亚砜，然后升温到40～60℃，反应2～4小时，过滤得到氯化产物； 

三、向步骤二得到的氯化产物中加入去离子水，加热到80～90℃，滴加NaOH溶液，调节体系的pH至2～2.3，反应4～6小时后再滴加浓HCl，调节体系的pH至1.5～3，然 后加入硫脲，加热回流6～9个小时，冷却至0℃后析出环合产物； 

四、依次将步骤三得到的环合产物、浓HCl和路易斯酸b加入到反应瓶中，加热至40～60℃，反应1～4小时后降温到15～20℃，然后加入NaOH溶液，调节体系的pH至9～11，保温25～35min，再升温至60～70℃，保温10～20min后降温至析出四咪唑产物； 

五、向步骤四得到的四咪唑产物中加入去离子水，在25～35℃下滴加浓HCl，调节体系的pH至3～4，然后升温至60～70℃保持10～20min,冷却至20℃以下析出得到盐酸四咪唑； 

其中所述的浓HCl的质量浓度为25%～35%。 

本发明以环氧苯乙烷和乙醇胺为原料，通过加成、氯化、水解、环合和氯代五步制备盐酸四咪唑。本发明盐酸四咪唑的制备方法具有如下优点： 

1、在低温下加入适量路易斯酸和二氯亚砜直接氯代，既省略成盐操作环节，简化操作步骤，又降低了副产物（树脂）的生成。 

2、通过步骤二加入适量的有机溶剂，使反应充分，搅拌更均匀，氯代步骤中树脂聚合物大大减少。 

3、本发明制备盐酸四咪唑产品各步骤的收率均可达85%以上，杂质少，纯度较高。 

附图说明

图1是实施例一得到的盐酸四咪唑的核磁共振氢谱图。 

具体实施方式

具体实施方式一：本实施方式盐酸四咪唑的制备方法按下列步骤实现： 

一、按摩尔比为1︰（4.5～5.5）将环氧苯乙烷与乙醇胺加入反应瓶中，加热至40～80℃，搅拌反应2～4小时，过滤得到加成产物； 

二、向步骤一得到的加成产物中加入有机溶剂和路易斯酸a，搅拌均匀，在20～30℃下按加成产物与二氯亚砜的摩尔比为1︰（2～2.6）加入二氯亚砜，然后升温到40～60℃，反应2～4小时，过滤得到氯化产物； 

三、向步骤二得到的氯化产物中加入去离子水，加热到80～90℃，滴加NaOH溶液，调节体系的pH至2～2.3，反应4～6小时后再滴加浓HCl，调节体系的pH至1.5～3，然后加入硫脲，加热回流6～9个小时，冷却至0℃后析出环合产物； 

四、依次将步骤三得到的环合产物、浓HCl和路易斯酸b加入到反应瓶中，加热至40～60℃，反应1～4小时后降温到15～20℃，然后加入NaOH溶液，调节体系的pH至9～11，保温25～35min，再升温至60～70℃，保温10～20min后降温至析出四咪唑产物； 

五、向步骤四得到的四咪唑产物中加入去离子水，在25～35℃下滴加浓HCl，调节体系的pH至3～4，然后升温至60～70℃保持10～20min,冷却至20℃以下析出得到盐酸四咪唑； 

其中所述的浓HCl的质量浓度为25%～35%。