[发明专利]左旋甲氟喹在制备预防神经病理性疼痛药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及左旋甲氟喹在制备治疗或预防神经病理性疼痛的药物中的应用。

背景技术

神经病理性疼痛(Neuropathic Pain，NPP)是由于神经机械受损(例如运动、车祸、外科手术)而引发的一类疾病。它属于一种慢性疼痛，疼痛表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征(Neuron,2012,73,638-652)。据2009年美国国家科学院医学研究所(IOM)报告，美国最少有1.16亿成年人遭受慢性疼痛疾病，其中神经源性疼痛病人比例高达17.9％，约占美国总人口的3.5％；欧洲成年人中大约5个人中有1个有慢性疼痛，大约25％的糖尿病患者有神经病理疼痛。神经病理性疼痛的发病机制比较复杂，包括外周神经系统、脊髓及大脑均有参与。最近研究发现NPP与大脑的记忆机制具有相似性(Science,2011,331,87-91)：该病的一个关键机制在于大脑的前扣带回皮层(anterior cingulate cortex；ACC)内部的神经连接发生增强，及长时程突触增强(long-term potentiation；LTP)。已有基础研究表明(Lancet,2010,9,807-819)：在神经受损初期的几天内，一些NMDA受体阻断剂、cAMP抑制剂等可以阻断ACC的LTP发生，可有效预防神经源性疼痛的发生。

甲氟喹，化学名：(+/-)-α-2-哌啶基-2,8-双三氟甲基-4-喹啉甲醇，商品名Lariam。临床应用的是其盐酸盐，其分子式：C₁₇H₁₇ClF₆N₂O.HCl，分子量为：414.77，为白色结晶，易溶于水，熔点mp为259-260℃(分解)。临床应用的甲氟喹(盐酸盐)主要用于预防和治疗脑型疟疾(恶性疟)和间日疟或控制耐氯喹的脑型疟疾(恶性疟)，由Roche、美国军事医学研究机构和WHO合作开发，于1984年在泰国最先上市，其后分别在瑞士、法国、澳大利亚、西德、英国等多国上市，1989年5月被FDA批准。甲氟喹常用作抗疟药，用于治疗恶性疟和间日疟，对耐氯喹及耐乙胺嘧啶虫株的原虫红细胞内期无性体具有较强的杀灭作用，其作用机制尚不清楚，可能与奎宁相似与铁原卟啉Ⅸ中的铁作用，铁原卟啉Ⅸ是疟色素的主要成分，因而引起疟色素凝集，但发展缓慢，很少形成团块。然而与奎宁不同之处是它不嵌入疟原虫的去氧核糖核酸。血药浓度18h达高峰，其血浆半衰期较长，但个体差异较大，平均14日，有效水平可维持30日以上。在体内代谢为羧酸代谢物，代谢物对疟原虫无作用，主要由粪便及胆汁排出体外。已上市甲氟喹为消旋体药物(即为光学混合物)，含有左旋和右旋两个对映异构体，已有报道显示右旋甲氟喹对疟疾具有明显抑制作用，而左旋甲氟喹对疟疾没有抑制作用(J.Am.Chem.Soc.2012,134,3080；WO2004050625A1)。药理学研究表明，甲氟喹治疗疟疾时是以Cx36蛋白为靶点且能通过血脑屏障。Cx36蛋白不仅在外周分布(detailed)，且在脑内构成神经元之间的电突触(electric synapse)连接。有报道，腹腔注射甲氟喹在短期内可以破坏动物(大鼠/小鼠)的记忆能力(Science,2011,331,87-91)。甲氟喹广泛用于疟疾的预防和治疗，至目前尚未见任何报道公开左旋甲氟喹具有预防或治疗神经病性疼痛的作用效果。

发明内容

本发明首次创新地提出了左旋甲氟喹在制备预防或治疗神经病理性疼痛的药物中的应用，左旋甲氟喹单一构型的分子可有效预防或治疗神经病理性疼痛病症。

本发明中，所述神经病理性疼痛是指疾病、运动、车祸、外科手术等原因，由机械、化学刺激造成神经受损而引发的一类疼痛，属于一种慢性疼痛，疼痛表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征。

本发明各实施例中，右旋甲氟喹的化学名为(+)-α-2-哌啶基-2,8-双三氟甲基-4-喹啉甲醇，其分子式：C₁₇H₁₇ClF₆N₂O，分子量为：378.31，其结构式如下：

其中，R、S表示手性碳原子的相对结构。

本发明研究发现，在预防或治疗神经病理性疼痛的应用中，左旋甲氟喹的作用靶点间隙连接蛋白36(connexin36，Cx36)与脑内神经元密切相关，基于神经病理性疼痛与大脑记忆巩固的类似机制，将手性甲氟喹用做Cx36阻断剂以实现防治神经性疼痛病症的效果。