[发明专利]复方单硝酸异山梨酯阿司匹林缓释胶囊制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体地涉及一种复方单硝酸异山梨酯阿司匹林缓释胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯，化学名称为1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，为二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，是治疗心绞痛、心肌梗塞最常用的药物之一，该药通过扩张外周血管，特别是增加静脉血容量，减少回心血量，降低心脏前后负荷，从而减少心肌耗氧量；同时还可以促进心肌血流重新分布，改善缺血区血流供应，使心肌供血供氧趋于平衡而发挥抗心绞痛的作用。由于其起效快、作用强、疗效确切的特点，在临床上被广泛应用。口服普通片剂在胃肠道完全吸收，生物利用度近100％，血清浓度达峰时间在服药后30～60分钟。片剂的作用时间6小时，平均清除半衰期为4-5小时。ISMN在血清中脱硝基后形成异山梨醇(大约37％)和右旋山梨醇(大约7％)，由尿中排出。本药不良反应多为因出现硝酸酯引起的血管扩张性头痛。一般用量为每次20mg，每日2-3次。结构式如下：

阿司匹林为解热镇痛消炎药，此外还具有抗血小板聚集、抗栓、溶栓的作用。阿司匹林使血小板的环氧合酶(即前列腺素合成酶)乙酰化，从而减少血栓素A2(TXA2)的生成，对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，对ADP或肾上腺素诱导的II相聚集也有阻抑作用；并可抑制低浓度胶原、凝血酶、抗体-抗原复合物、某些病毒和细菌所致的血小板聚集和释放反应及自发性聚集，由此预防血栓的形成。口服吸收迅速、完全，阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65～90％。半衰期为15～20小时；一次服药后1～2小时达血药峰值。不良反应多为刺激胃黏膜而引发恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应。阿司匹林用于治疗冠状动脉硬化性心脏病，其疗效已经在国际性多中心大量临床试验得到证实。一般用量为每次50-150mg，每日一次。结构式如下：

临床试验发现，心绞痛患者一般都有不同程度的冠状动脉硬化和病变，病变血管斑块损伤处的血小板被激活后易形成血栓，引起冠状动脉栓塞。阿司匹林具有抗栓、溶栓的作用，对稳定和不稳定性心绞痛均有减少心肌梗死发生率和猝死率的疗效，动物试验、临床试验证明，阿司匹林与单硝酸异山梨酯合用可以有效治疗不稳定性型心绞痛，总有效率达90％以上。并且，当单硝酸异山梨酯与阿司匹林合用时，具有协同作用并可以减少副作用的发生。

但目前国内外市面上的该复方制剂为双层片，其中单硝酸异山梨酯层为缓释层，阿司匹林层为速释层。单硝酸异山梨酯缓释层的初始释药较慢，血药浓度偏低，且药物释放易受胃肠道蠕动速度快慢的影响，释药重现性较差，个体差异较大；阿司匹林层为速释层，其在预防治疗血栓性疾病过程中经常产生如恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应，长期服用会导致胃黏膜的损害。

发明内容

针对上述不足，本发明提供了一种复方单硝酸异山梨酯阿司匹林缓释胶囊制剂，同时本发明还提供了一种复方单硝酸异山梨酯阿司匹林缓释胶囊制剂的制备方法。

一种复方单硝酸异山梨酯阿司匹林缓释胶囊制剂，所述复方制剂包括单硝酸异山梨酯缓释制剂和阿司匹林肠溶制剂，其中所述单硝酸异山梨酯缓释制剂含单硝酸异山梨酯40-80重量组分，所述阿司匹林肠溶制剂含阿司匹林50-90重量组分。

所述单硝酸异山梨酯缓释制剂为微丸，所述阿司匹林肠溶制剂为颗粒。

所述单硝酸异山梨酯缓释制剂还包括30％单硝酸异山梨酯药量的速释微丸和70％单硝酸异山梨酯药量的缓释微丸。

优选地，所述单硝酸异山梨酯缓释制剂包括含药丸芯和缓释衣，薄膜衣，其中所述含药丸芯包括：

所述阿司匹林肠溶制剂包括以下重量份数的原料：

阿司匹林        50-90重量份

肠溶包衣材料    10-30重量份

所述稀释剂的材料包括微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种或几种，优选微晶纤维素。

所述膨胀剂的材料包括羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲淀粉钠中的一种或几种，优选羟丙纤维素。

所述粘合剂的材料包括蒸馏水、乙醇-水溶液、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠或聚维酮中的一种，优选羧甲基纤维素钠。

所述缓释衣的材料包括乙基纤维素和聚维酮，所述乙基纤维素和聚维酮的重量配比为30∶3-30∶10。

所述薄膜衣的材料包括3％～8％羟丙甲纤维素和1％～3％滑石粉、5％～15％欧巴代胃溶型包衣粉中的一种，优选5％～15％欧巴代胃溶型包衣粉。