[发明专利]含吲哚的喹唑啉类化合物及其在治疗EGFR依赖性肿瘤疾病中的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及一系列有良好治疗活性的含吲哚的喹唑啉类化合物。另外，本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物、这些化合物的制备方法以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途等。

背景技术

癌症是人类健康的主要威胁之一，大多数肿瘤都与外界环境因素相关，全世界每年有500万人以上死于癌症。虽然现在己有一些治疗办法，如外科手术、放疗、化疗等可使患者治愈，但治愈率不高。目前，使用化学药物预防及治疗是克服肿瘤的最有效方法之一。

表皮生长因子受体(EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞上的多功能跨膜糖蛋白，属于ErbB家族成员之一，其与HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)共同组成ErbB大家族。它们具有一定的同源结构，同属于受体酪氨酸激酶。肿瘤临床研究中发现，己知70％的恶性肿瘤都会出现一种或几种ErbB受体的过表达现象。在肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中发现EGFR的表达量超过正常细胞水平的100倍。介于表皮生长因子受体介导的信号传导通路在肿瘤细胞的形成、发展、增殖和生存方面起着至关重要的作用，因此，EGFR一直是抗肿瘤药物的一个重要靶标。目前为止，体内外的试验和临床研究显示，作为一种有前景的抗肿瘤药物，EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂无论是单独应用还是同化放疗联合使用，都表现出显著的抗肿瘤作用。已经上市的抗肿瘤药物如吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等属于第一代EGFR小分子抑制剂。临床实践中发现，肿瘤患者对第一代EGFR小分子抑制剂的敏感性较低，仅有约10％的北美患者和约20％的亚洲患者对它们有响应。然而，随着治疗时间的延长，大部分患者会出现获得性耐药。研究表明有超过50％的获得性耐药患者在EGFR上检测到了继发突变T790M。而且最初T790M突变只在TKI获得性耐药的患者中被检测到，但随后在未经任何治疗的患者中也被检测到。

目前，EGFR抑制剂的构效关系并不明朗，有的结构差别很小的化合物，其针对EGFR抑制的效果却相差很大。本发明人经过艰苦努力，令人意外地设计并合成出一系列新的含吲哚的喹唑啉类化合物，其具有优良的EGFR抑制效果，不可逆地抑制EGFR及细胞有丝分裂的各种途径，从而用于治疗肿瘤疾病。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供新的含吲哚的4-氨基喹唑啉类化合物和/或提供其在治疗或预防肿瘤(尤其是EGFR依赖性肿瘤)方面的新用途。

具体而言，在第一方面，本发明提供了含吲哚的喹唑啉类化合物，所述化合物选自：

N4-(1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；

N4-(1-甲基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；

N4-(1-丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；

N4-(1-烯丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；

N4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；

N4-(1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；

N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；

N4-(2-叔丁基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；

5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；

5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸；

5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-丙基-1H-吲哚-2-酰胺；

5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-叔丁基-1H-吲哚-2-酰胺；

N4-(3-溴-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；

N-(4-((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺；

N-(4-((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰氯；

N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺；

N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰胺；