[发明专利]依匹斯汀或其盐酸盐的稳定的颗粒状药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术制备领域，具体涉及一种采用依匹斯汀或其盐酸盐和特定的粘合剂形成的稳定的颗粒状药物组合物及其制备方法。 

背景技术

依匹斯汀如下面的结构式(I)所示： 

结构式(I)其在化学上被称为3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓盐酸盐。据报道，包括依匹斯汀或其盐酸盐在内的一系列物质对H1受体具有高度选择性的亲和力，对组织胺及白三烯C4、PAF、5-羟色胺等有强烈的拮抗作用并能抑制组胺、SRS-A(慢反应物质A)等化学介质的释放。 

本发明所涉及的颗粒状组合物临床上用于儿童过敏性鼻炎、风疹及皮肤疾病引起的瘙痒(包括湿疹)等的治疗。近年来，在全球生态环境变化的影响下，变态反应疾病有不断增加的趋势，这是免疫力下降后引起人体组织损伤或生理功能紊乱所产生的疾病。最新调查结果显示，过敏性鼻炎和哮喘发病率在不断上升，1993年世界卫生组织统计，全世界有1.5亿哮喘病患者，其中35％是儿童。在过去的十几年中，全世界儿童哮喘病患者增3倍以上，我国哮喘总发病率为2％，而东南沿海高达5％，其主要原因是体质过敏和过敏原增多导致的结果。目前，避免接触过敏原是预防疾病发生的措施之一，采取用药物治疗则是对过敏反应程度进行有效控制的主要手段。 

与我国相比，日本在治疗儿童变态反应疾病方面有较大进展，日本于2005年3月批准了盐酸依匹斯汀颗粒剂用于儿童过敏性鼻炎、风疹及皮肤疾病引起的瘙痒(包括湿疹)等的治疗，但对该制剂在药品稳定性试验之一的加速试验条件下（温度40℃，相对湿度RH75%）进行6个月的稳定性试验，试验结果表明，制剂中的盐酸依匹斯汀降解产物量明显增加，且最大降 解产物超过0.5%。在日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构公开的盐酸依匹斯汀颗粒剂说明书中提到其处方组成为赤藓糖醇，阿司帕坦，羟丙基纤维素，糖精钠，二氧化硅，甘草酸单铵，富马酸，磷酸氢二钠，香精等，但没有说明或暗示将依匹斯汀盐酸盐用普通的制剂化方法制备制剂的时候，在制备的制剂中，作为活性成分的盐酸依匹斯汀会较显著地随时间推移而分解。 

在由我国食品药品监督管理局公开发行的《化学药物杂质研究的技术指导原则》中对制剂中杂质限度进行了描述。根据该文献，当制剂中有效成份的每日给药剂量为20mg 时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为0.5%（以药物中所包含的最大降解产物的百分比计）或200μg( 以最大降解产物的日摄取总量计) 中较低的一个。因此，一般可以在不需要对药物降解产物进行任何安全认证的情况下来确定降解产物的限值。  

目前，在日本上市销售的盐酸依匹斯汀制剂为1%的颗粒剂，其适用人群为3岁以上儿童，每日最大用量为20mg盐酸依匹斯汀。为了使该制剂具备不需要对药物降解产物进行任何安全认证又能保证药物安全的特征，我们认为盐酸依匹斯汀的最大降解产物的量与盐酸依匹斯汀以及其降解产物的总量之比应该被设定为0.5%或更低，考虑到批次间的差异和试验误差，应该将该比值控制在0.4%以下（含0.4%）。 

发明内容

本发明的目的是提供一种当将依匹斯汀或其盐酸盐提供于临床时能够抑制随时间推移的分解的稳定的依匹斯汀或其盐酸盐的颗粒状药物组合物。 

本申请的发明人在将依匹斯汀盐酸盐作为针对儿童过敏性鼻炎、风疹及皮肤疾病引起的瘙痒(包括湿疹)的优良的治疗剂进行开发的时候，通过湿法制粒法等使用本领域技术人员通常使用的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(下面称为PVP) 或羟丙甲基纤维素(下面称为HPMC) 进行药物包覆而获得药物制剂，并在属于一般的稳定性试验之一的加速试验条件下(温度40℃、相对湿度RH 75%)，对所获得的制剂进行了6个月的稳定性试验。其结果显示相对于依匹斯汀盐酸盐和其降解产物的总量，依匹斯汀盐酸盐最大降解产物的生成量超过了0.5%。 

本发明人认识到：用这类一般的药物制造方法难以获得药学上十分稳定的依匹斯汀盐酸盐制剂。 

在这种技术水平下，本发明人深入研究了依匹斯汀盐酸盐制剂的稳定性问题，并得知了令人意想不到的事实，即在制剂制造过程中产生的非晶体形式的依匹斯汀是药物活性成分随时间推移而分解的主要原因，通常使用的粘合剂PVP、HPMC 等与依匹斯汀非晶体的生成具有很大的关系。